Резюме

Заден план

Инфекциите на пикочните пътища (ИПП) са сред най-често срещаните бактериални инфекции, особено при бременни жени. Canephron® N (Bionorica, Германия) е фитотерапевтичен лекарствен продукт, който има плейотрофни ефекти върху отделителната система, включително диуретични, спазмолитични, противовъзпалителни, антимикробни и нефропротективни ефекти. Целта на това ретроспективно проучване е да се оцени безопасността на Canephron® N, когато се използва през първия триместър на бременността за лечение на ИПП.

Методи

Това беше ретроспективно многоцентрово проучване, което оценява ефектите на Canephron® N при 384 жени, които са използвали растителното лекарство през първия триместър на бременността (между 2004 и 2009 г.) и чиято бременност завършва с живородени. Крайните точки, оценени в това проучване, са наличието на вродени дефекти при новороденото.

Резултати

Няма значителни разлики в честотата на вродени малформации при новородени, чиито майки са приемали Canephron® N през първия триместър на бременността, в сравнение с националните статистически данни за населението на Киев през същия период. По-голямата част от новородените (> 65%), чиито майки са получавали Canephron® N през първия триместър на бременността, са имали оценки по Apgar 8 или повече, което показва отличен статус на безопасност.

Заключения

Резултатите от нашето проучване показват, че употребата на Canephron® N през първия триместър на бременността не е свързана с никакви тератогенни, ембриотоксични или фетотоксични ефекти върху плода.

Заден план

Инфекциите на пикочните пътища (ИПП) са сред най-често срещаните бактериални инфекции, особено при бременни жени. Бременността е свързана със специфични физиологични, структурни и функционални промени в пикочните пътища, които улесняват бактериалния растеж и възходящите инфекции [1]. Между 5 и 10% от жените изпитват ИМП по време на бременност, обикновено безсимптомна бактериурия, остър цистит и пиелонефрит [2]. По-голямата част от UTIs са причинени от бактериални видове с ентеричен произход, а именно Ешерихия коли, което представлява 70–85% от случаите [3], както и Klebsiella pneumoniae, Стафилококус ауреус и стрептококите от група В [4–6]. Ако не се лекуват правилно, тези инфекции могат да имат сериозни последици за майката и плода, увеличавайки риска от прееклампсия, преждевременно раждане и ниско новородено тегло при раждане [1].

Антибиотиците често се предписват за лечение на инфекции на пикочните пътища при бременни жени. Поради променената фармакокинетика на лекарствата по време на бременност и възможността за прехвърляне на лекарството през плацентарната бариера, към употребата на антибиотици по време на бременност трябва да се подхожда внимателно [7, 8]. Поради техния потенциален тератогенен ефект, някои антибиотици са неподходящи за употреба при бременни жени [9]. Антимикробните агенти, считани за безопасни по време на бременност, са от клас β лактам, включително пеницилини, цефалоспорини и фосфомицин трометамол [6, 10]. Независимо от това, употребата на антибиотици като цяло е свързана с нежелани събития, включително алергични реакции, стомашно-чревни странични ефекти и сърдечна аритмия [11, 12], и те трябва да се прилагат с изключително внимание по време на бременност. В допълнение, броят на антимикробните агенти, безопасни за употреба по време на бременност, е допълнително ограничен от появата на лекарствена резистентност сред различни бактериални видове [6, 13]. По този начин има нужда от алтернативни начини на лечение за справяне с ИМП, които се появяват по време на бременност.

Canephron® N (Bionorica, Германия) е фитотерапевтичен лекарствен продукт, който се състои от фиксирана комбинация от билка столетник (Кентавър sp.), корен от любимец (Levisticum officinale Koch) и листа от розмарин (Rosmarinus officinalis Л.). Доказано е, че растителните компоненти, присъстващи в лекарството, имат плейотрофни ефекти върху отделителната система, включително диуретици [14, 15], спазмолитици [16, 17], противовъзпалителни [18–20], антимикробни [21–24] и нефропротективни ефекти [25]. Клиничните данни разкриват терапевтична полза при пациенти с ИМП, нефролитиаза или уролитиаза [26, 27]. Canephron® N се предлага на европейския пазар повече от 40 години и е регистриран като традиционно билково лекарство, но в момента не е лицензиран за употреба по време на бременност и кърмене. Извън Европейския съюз (ЕС) обаче, това е едно от най-често предписваните фитотерапевтични лекарства при бременни жени за лечение на горни и долни ИМП. Въпреки че клиничните проучвания при бременни жени са показали, че Canephron® N е безопасен и се понася добре, досега няма проучвания, които да са фокусирани конкретно върху неговите аспекти на безопасността при употреба през първия триместър на бременността.

Целта на това ретроспективно проучване е да се оцени безопасността на Canephron® N, когато се използва през първия триместър на бременността за лечение на UTI. Основната крайна точка на това проучване е наличието на вродени дефекти при новороденото.

Методи

Уча дизайн

Това беше ретроспективно многоцентрово проучване, което оценява ефектите на Canephron® N при 384 жени, които са използвали растителното лекарство през първия триместър на бременността и чиято бременност завършва с живородени. Всички жени са били наблюдавани до края на бременността в клиниката по акушерство и гинекология Isida, Институт по педиатрия, акушерство и гинекология на Украинската академия на медицинските науки, от 2004 до 2009 г. Всички пациенти са предоставили писмено информирано съгласие относно използването на техните данни за учебни цели. Данните в националния регистър се предоставят само като честота (в% от малформации) в работните документи. Поради това не може да се предостави точен брой контролни пациенти. Нищо, данните се проверяват и отчитат в националния регистър.

Проучете популацията и лечението с Canephron® N

Тъй като е известно, че статутът на паритет на индивида оказва значително влияние върху резултата от бременността [28], а броят на многоплодните случаи не е достатъчен за отделно проучване, ние включихме първостепенните (едноплодни) и многоплодни случаи в нашата оценка. Всички участници трябваше да приемат Canephron® N най-малко 14 дни през първия триместър на бременността, за лечение на UTI. Използваната дневна доза Canephron® N е 6 таблетки или 150 капки. В повечето случаи жените са приемали Canephron® N, преди да разберат за бременността си. Основните критерии за изключване бяха наличието на наследствени заболявания, многоплодна бременност и хронично излагане на известни токсични или генотоксични вещества.

Крайни точки

Основната крайна точка на това проучване е наличието на вродени дефекти при новороденото. Освен това, вътрематочните дефекти в развитието бяха оценени съгласно Международната класификация на болестите (ICD) -10 на Световната здравна организация (СЗО) [29]. По-конкретно, бяха оценени наличието на вродени малформации на гениталните органи, вродени малформации на пикочната система, вродени малформации и деформации на опорно-двигателния апарат и други вродени малформации [29]. Получените резултати са сравнени с националните статистически данни за Киев през същия 5-годишен период от първородни бременности при жени, които не са използвали Canephron® N. Статусът на новороденото бебе е оценен с помощта на 10-точкова система за оценка на Apgar една минута след раждането [30].

В случай, че е имало патологична бременност и/или нарушение в развитието на новороденото, са извършени допълнителни оценки, за да се оцени връзката между малформациите и приема на Canephron N® (включително продължителността на приложение на лекарството, приложението на други лекарства, възрастта на майката, наличие на дефекти в семейството, лабораторни данни, излагане на други известни рискови фактори като пушене или някои професионални опасности). Наличието на вродени малформации при кърмачето е оценено заедно с времето, когато майката е приемала Canephron® N (използвайки първия ден от последния менструален цикъл като отправна точка).

Статистически анализ

Статистическият анализ на резултатите беше извършен с помощта на Statistics for Windows® (версия 5.3, Statsoft, САЩ). Съотношенията на относителния риск (RR) бяха изчислени съгласно следните формули:

Където RR = относителен риск, стр 1 = честота на събитието в експерименталната група и стр 2 = честота на събитието в контролната група.

където SE = стандартна грешка 0,05,

r 1 и r 2 = брой събития в експерименталната и контролната групи,

н 1 и н 2 = брой пациенти в експерименталната и контролната групи,

95% CI доверителен интервал = loge RR ± 1,96 × SM.

Резултати

Възрастта на участниците варира от 17 до 39 години (средно 21 ± 2,2 години). Общо 170 (44,3%) от жените са първородни и 214 (55,7%) са многоплодни. От 384 жени 361 са приемали таблетки Canephron® N (6 таблетки дневно), а 23 са получавали капки Canephron® N (150 капки дневно). Средната продължителност на лечението е 23 ± 1,25 дни. В 196 случая (51,05%) Canephron® N се използва като монотерапия, а в 188 случая (48,95%) се използва като част от комбинираната терапия (заедно с антибактериалните средства фосфомицин, аминопеницилини и цефалоспорини). Показанията за лечение с Canephron® N в изследваната популация са обобщени в Таблица 1.

Няма значителни разлики в честотата на малформации при новородени, чиито майки са приемали Canephron® N през първия триместър на бременността, в сравнение с националните статистически данни за населението на Киев през същия период 2004–2010 (Таблица 2). От 384 жени, които са приемали Canephron® N през първия триместър на бременността, общо 14 (3.65%) са родили бебета с вродени малформации. Този процент е подобен на този за общото население на Киев през този период (3,71% Според доклад на Държавна институция „Център за здравна статистика на Министерството на здравеопазването на Украйна“.

Има два случая на малформации на пикочната система в популацията Canephron® N (и двете бъбречна агенезия). Имаше един случай на дублиране на пеликалната система и един случай на извънматочна тазова бъбрека. Сърдечните малформации включват транспониране на големите артерии, дефект на предсърдната преграда и аномалия на Ебщайн. Малформациите на нервната система включват агенезия на мозолистото тяло, мозъчна киста и вродена хидроцефалия с вентрикуломегалия. Деформации на храносмилателната система се състоят от анална атрезия и пилоростеноза. Малформации на опорно-двигателния апарат включват липса на дисталната фаланга на пръста и синдактилия на стъпалото.

След това изследвахме връзката между времето на приложение на Canephron® N през първия триместър на бременността и наличието на вродени малформации при новороденото (Таблица 3). Времето за прием на Canephron® N беше оценено спрямо първия ден от последната менструация.

От 4-те жени, които са приемали Canephron® N в най-ранния и най-уязвим период от бременността (ден 29-50), нито едно от техните бебета не е имало вродени малформации. От 106 жени, които са приемали Canephron® N между ден 51–70, 4 раждат бебета с вродени малформации, а 10 от 274 жени, които са приемали Canephron® N между ден 71–84, раждат деца с вродени малформации. Честотата на тези малформации е подобна на тази при общото население на Киев.

Изчислихме RR и 95% доверителния интервал (CI) за развитие на вродени вродени дефекти при новородени, чиито майки приемаха Canephron® N през първия триместър на бременността. RR е 0.941 (95% CI: 0.526–1.68), което показва липсата на каквито и да било ефекти на Canephron® N върху честотата на вродени вродени дефекти в нашето проучване. И накрая, състоянието на новородените се оценява една минута след раждането, като се използва системата за оценка на Apgar (фиг. 1). Използвайки системата за оценяване на Apgar, на всяка от петте основни характеристики (сърдечен ритъм, дихателно усилие, мускулен тонус, раздразнителност на рефлекса и цвят) се присвоява стойност от 0 до 2. Общият резултат е сумата от петте под-резултата, с резултат 7 или повече, показващ, че състоянието на новороденото бебе е добро до отлично [30]. По-голямата част от новородените имат резултати от 8-10 точки по скалата на Apgar, което показва, че състоянието им е отлично и предполага, че употребата на Canephron® N през първия триместър на бременността не е повлияла на общия статус на новородените.

лечение

Десетки новородени деца, чиито майки са използвали Canephron® N през първия триместър на бременността. червен: Новородени при пациенти, лекувани с Canephron® N през първия триместър на бременността. Син: Статистически данни за новородени от същите клиники, чиито майки не са приемали Canephron® N

Дискусия

Възпалителните заболявания на отделителната система са сред най-често срещаните заболявания при бременни жени [31]. Поради свързаното с хормони разширение на бъбречното легенче и уретерите, бременните жени имат повишен риск от бактериална инвазия в бъбреците и пиелонефрит [31]. По време на бременността бактериурията, която прогресира до пиелонефрит, е свързана с лоши резултати за майката и детето. ИПП по време на бременност увеличават риска от майчина хипертония, анемия и преждевременно раждане, както и ниско тегло при раждане [32, 33]. Следователно справянето с UTI, които се появяват по време на бременност, е важно средство за предотвратяване на усложнения при бременност.

Констатациите за безопасност от нашето проучване подкрепят публикуваните преди това констатации за Canephron® N при профилактиката и лечението на UTI и свързаните с тях заболявания при бременни жени. Три проучвания са изследвали ефектите на Canephron® N при бременни жени, фокусирайки се предимно върху ефикасността [35–37]. Изследването на Ordzhonikidze et al. включва 300 бременни жени с редица пикочни патологии, включително асимптоматична бактериурия, гестация, обостряне на хроничен пиелонефрит или хронично пикочно заболяване без обостряния [36]. Независимо проучване на Medved et al. включва 30 бременни жени със захарен диабет тип I, които са имали гестационен пиелонефрит или обостряния на хроничен пиелонефрит [35]. Третото проучване е проспективно, рандомизирано проучване, което включва 85 бременни жени с редица бъбречни патологии [38]. И в трите проучвания Canephron® N се прилага заедно със стандартната терапия и има благоприятни ефекти при бременни жени, страдащи от различни бъбречни патологии. Въпреки че при тези проучвания не са провеждани подробни анализи на безопасността, Canephron® N показва добър профил на безопасност и поносимост във всички проучвани популации [27]. Трябва да се отбележи, че лекарството не е прилагано през първия триместър на бременността и при трите проучвания.

Две допълнителни проучвания изследват потенциалните ефекти на Canephron® N върху честотата на вродени малформации [38, 39]. Repina et al. проследени 115 деца (на възраст 5 месеца – 3,5 години), родени от жени, лекувани с Canephron® N през втория или третия триместър на бременността. Проучването отчита неблагоприятни ефекти върху плода по време на бременност и послеродилни ефекти върху децата, родени от майки, лекувани с лекарството по време на бременност [39]. Голямо проспективно-ретроспективно проучване, оценяващо тератогенните, ембриотоксичните и фетотоксичните ефекти на Canephron® N при 1647 жени, не показва данни за никакви ефекти върху развитието или вродени ефекти [38]. Нашите данни се основават на констатациите от тези проучвания, което предполага, че употребата на Canephron® N през първия триместър на бременността не е свързана с тератогенни ефекти върху плода.

Ограниченията на нашето проучване са свързани с неговия ретроспективен дизайн и произтичащата от това липса на данни за потенциални объркващи фактори, които може да са повлияли на честотата на вродени вродени дефекти в нашата изследвана популация. Освен това броят на лицата, включени в изследваната популация, е сравнително малък (общо 384) и в (48,95%) случая, Canephron N е използван като част от комбинираната терапия (заедно с антибактериалните агенти фосфомицин, аминопеницилини и цефалоспорини) . Също така си струва да се спомене, че някои от потребителите може да са имали спонтанен аборт поради правилото „всичко или нищо“ в началото на бременността и такива случаи не се съобщават в настоящото проучване.

Заключения

Резултатите от нашето проучване показват, че употребата на Canephron® N през първия триместър на бременността не е свързана с никакви тератогенни ефекти върху плода и не оказва влияние върху общото състояние на новородените.