бележник
от Ан Л. Робинс, д-р

Д-р Ан Л. Робинс е студентка по медицина в Медицинското училище в Харвард в Бостън, Масачузетс

Финансиране: Не е осигурено финансиране.

Разкриване: Авторът съобщава за никакви конфликти на интереси, свързани със съдържанието на тази статия.

Резюме: Затлъстяването и съпътстващите го заболявания се увеличават през последните десетилетия. Изследването на причините и патогенезата на тази пандемия разкри няколко моногенни форми на затлъстяване, включително синдромни разстройства, като синдроми на Prader Willi и Bardet Biedl и несиндромни разстройства, които са до голяма степен ограничени до лептин-меланокортиновия път. Бариатричната хирургия като лечение на тези заболявания е постигнала смесен успех, като проучванията са ограничени от рядкостта на тези състояния.

Ключови думи: Моногенно затлъстяване, Prader Willi, Bardet Biedl, MC4R, лептин-меланокортин, бариатрична хирургия

Бариатрични времена. 2018; 15 (1): 10–12.

През последните десетилетия светът наблюдава разширяване на талиите в нарастващ брой и с това повишено разпространение на метаболитен синдром, колекция от рискови фактори, предразполагащи към сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и захарен диабет тип 2 (T2DM) 1,2 В рамките на тази пандемия има пациенти, които са по-добри от развитието и развитието на затлъстяването и инсулиновата резистентност. При лица, които имат ранно начало на екстремно затлъстяване, което е устойчиво на опити за отслабване, ранно начало на инсулинова резистентност и силна фамилна анамнеза за тези симптоми, затлъстяването може потенциално да се отдаде на моногенна причина. 3 Последните изследвания са фокусирани върху тези индивиди като „експерименти в природата“, като ни дават представа за физиологичните механизми на затлъстяването, но клиничните лечения за тези пациенти често имат симптоматичен характер.

Моногенно затлъстяване

Моногенното затлъстяване в общи линии може да се характеризира като синдромни или несиндромни разстройства. Синдромните разстройства, като Prader Willi и Bardet Biedel, могат да включват затлъстяване или като определяща или силно свързана характеристика на състоянието, но диагнозата на тези нарушения често се инициира от други признаци, а именно увреждания в развитието, признати дисморфични характеристики и характерен орган аномалии. 4

Несиндромните нарушения са малко по-трудни за диагностициране, тъй като тяхната преобладаваща черта, затлъстяването, е толкова разпространена. След откриването на две деца с дефицит на лептин през 1997 г., разследванията на тези нарушения се фокусират върху пътя на лептин-меланокортин и неговата регулация на апетита и енергийната хомеостаза. 5 Мутации в лептин (LEP) и неговия рецептор (LEPR), меланокортин 4 рецептор (MC4R), про-опиомеланокортин (POMC), прохормона конвертаза 1 (PCSK1), мозъчен невротрофичен фактор (BDNF), тип 2 невротрофни тирозин киназни рецептори (NTRK2) и еднопосочният хомолог 1 (SIM1) са показали, че оказват влияние върху апетита и наддаването на тегло. 6,7 Лептинът е хормон, секретиран от мастна тъкан, който, когато е свързан с неговия рецептор в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса, сигнализира за ситост през оста меланокортин. 7,8 MC4R е рецептор в тази ос и POMC кодира прекурсорния полипептид, който действа върху този рецептор, който първо трябва да бъде обработен от PCSK1. 5,9 BDNF, неговият рецептор NTRK2 и SIM1 са известни цели надолу по веригата на MC4R сигнализиране, но точните им действия все още са изяснени. 10–13

Тъй като мутациите в тези гени засягат неврологичното развитие, забавянията в развитието и когнитивните функции също могат да бъдат свързани, размивайки границата между синдромни и несиндромни състояния. От клинично значение е, че липсата на лептин води до най-тежката форма на моногенно детско затлъстяване и се смята, че мутациите MC4R са най-честата причина за генетично затлъстяване. 7,14,15 Лечението на недостиг на лептин е чрез заместване на хормона, което е постигнало голям успех при тези пациенти. 16 Лечението на други моногенни форми на затлъстяване обаче има по-общ характер и включва лечение на основния метаболитен синдром, интервенции в начина на живот, диета, упражнения и бариатрична хирургия. 3 Фармакологичната терапия, насочена към пътя на лептин-меланокортин в хипоталамуса, все още се развива; понастоящем генотипът на затлъстяването не е ръководил препоръки за вземане на клинични решения. 3

Бариатрична хирургия като лечение

Пациенти с мутации в MC4R са претърпели операция за отслабване, включително стомашен байпас на Roux-en-Y, гастректомия на ръкавите и превръзка на стомаха. 3 При пациенти с хетерозиготни MC4R мутации докладваните резултати са сравними с пациенти от див тип MC4R, като 60% загуба на излишно тегло се съобщава след стомашен байпас и 48% загуба на излишно тегло се отчита след стомашна лента, въпреки че тези резултати са от малки кохорти. 3,17–19

Допълнителните доклади в тази област са възпрепятствани от недостига на клинични субекти; едно от най-големите проспективни кохортни проучвания за изследване на стомашна лента на множество пациенти с хетерозиготни MC4R мутации е проведено при юноши, а допълнителни доклади често са единични проучвания или ретроспективни анализи. 3,17–19 Въпреки успешната загуба на тегло при пациенти с хетерозиготни MC4R мутации, хомозиготната загуба на генна функция е свързана с резистентност към загуба на тегло след бариатрична хирургия, както се съобщава при животински модели и доклад за случай на един възрастен пациент. 20.

При други форми на моногенно затлъстяване бариатричната хирургия е постигнала смесен успех; няколко случая на пациенти с LEPR мутации, подложени на стомашен байпас или вертикална гастропластика, съобщават за известен ограничен успех при загуба на тегло, докато пациентите с някои синдромни затлъстявания, като синдромите на Prader Willi и Bardet Biedl, съобщават за успешна загуба на тегло и значително подобрение на свързаните съпътстващи заболявания. 3,21–23

За по-голямата част от бариатричната популация, която не може да проследи затлъстяването си до моногенна причина, тези проучвания могат също да дадат важна прогноза за техния хирургичен резултат. Чрез проучвания за асоцииране с широк геном започнахме да оценяваме полигенната природа на затлъстяването и пътят на лептин-меланокортин беше замесен. 5 Бъдещите проучвания могат да разкрият как вариантите в гените по този път могат да предразположат към затлъстяване и ефектите, които тези генотипове имат върху лечението.