Смъртта на 23-годишната стомна в Балтимор Ивол има много потребители и здравни специалисти, загрижени за безопасността на ефедрата. Стив Бехлер фатално се срина от топлинен удар на 16 февруари 2003 г. след използване на добавки, съдържащи ефедра. В доклада за токсикология след смъртта се посочва, че значително количество ефедрин (активна съставка в ефедрата) присъства в кръвта му, когато той колабира и умира. Ефедрата, хранителна добавка, открита в много продукти за отслабване и подобряване на ефективността, наскоро беше изследвана за безопасността си.

ефедрата

Тази актуализация ще направи преглед на фармакологията на ефедрата и ще обсъди проблемите, свързани с профила на безопасност на тази добавка.

Ephedra е известна в Китай от повече от 5000 години и се използва в традиционната китайска медицина и нейния японски аналог, Kampo medicine. Всички растителни видове ефедра имат отчетлива миризма на бор и стягащ вкус, но не всички произвеждат алкалоиди (т.е. активни компоненти на ефедрата). Видовете, съдържащи алкалоиди, се срещат в умерени и субтропични региони на Европа и Азия, но типовете в Северна и Централна Америка изглежда не съдържат алкалоиди. Ma Huang, китайската ефедра и епитонинът са често срещани имена, използвани за ефедра; Миньорски чай, жълт стягащ и морско грозде са примери за по-рядко срещани имена на ефедрите. Има много продукти, които съдържат ефедра, а някои известни марки включват Metabolife 356®, Xenadrine® и Metab-O-Lite®.

Когато е закупен продукт, съдържащ ефедра, потребителят може да не осъзнае от какво всъщност се състои ефедрата. Растението ефедра съдържа шест активни алкалоида. Тези алкалоиди включват ефедрин, псевдоефедрин, норефедрин [или фенилпропаноламин (PPA)], метилефедрин, норпсевдоефедрин и метил-псевдоефедрин. Точните количества на всеки алкалоид могат да варират в различните видове, но ефедринът е преобладаващият алкалоид, последван от псевдоефедрин.

Много продукти без рецепта, регулирани от FDA, съдържат ефедрин, псевдоефедрин или норефедрин (PPA). Нито един конвенционален лекарствен продукт в САЩ не съдържа метилефедрин или норпсевдоефедрин; всъщност норпсевдоефедринът е класифициран като контролирано вещество от списък IV от Администрацията по храните и лекарствата (FDA).

Ефектите на ефедрата могат да се обяснят с съставните й алкалоиди, по-специално ефедрин. Ефедринът увеличава наличността на естествено освободени катехоламини в синаптичните зони в мозъка и сърцето; в допълнение, ефедринът също стимулира катехоламинните рецептори директно сам, действайки като директен симпатомиметичен агент. Ефектите на ефедрина върху всяка телесна система са изброени в маса 1, много от които могат да бъдат обяснени с активиране на симпатиковата нервна система (напр. сърдечно-съдова стимулация, бронходилатация, стимулация на централната нервна система, отпускане на гладката мускулатура в стомашно-чревния тракт и др.).

Таблица 1. Действие, употреба и ефективност на ефедрата
Действие върху ефективността на използването на телесните системи
CV: ↑ сърдечна честота, кръвно налягане, сърдечен дебит и периферно съпротивление.
Респ: бронходилатация, антитусивно
ЦНС: стимулация
Ендо: противовъзпалително, хипо- или хипергликемия, перспектива
Бъбречни: диуретик
Гент/пикочни: стимулира свиването на матката, задържането на урина
 CV: стимулант
Отговор: бронхоспазъм, астма, бронхит, алергични нарушения, назална конгестия
ЦНС: стимулант, подтискащ апетита
Други: загуба на тегло, подобряване на производителността, енергия
Отговор: Възможно ефективно, когато се приема през устата за краткосрочно лечение на заболявания на дихателните пътища. ЗАБЕЛЕЖКА: дозите за тази употреба често надвишават безопасното ограничение.
Отслабване: Вероятно неефективно само по себе си.
Други: Недостатъчна надеждна информация за ефективността на други употреби.

CV = Сърдечно-съдови; Resp = дихателна
ЦНС = Централна нервна система
Ендо = Ендокринно
Гент = генитален
GI = Стомашно-чревен

Известните действия на ефедрата задвижват много от нейните приложения (Вижте таблица 1). Ефедрата се използва за бронходилатация, сърдечно-съдова стимулация, стимулация на централната нервна система, потискане на апетита, загуба на тегло, повишаване на производителността и енергия. За съжаление, ефективността на ефедрата за много от нейните приложения все още не е доказана (Вижте таблица 1). Единствената област с убедителна ефективност е в краткосрочното лечение на заболявания на дихателните пътища, включително астма, бронхит и бронхоспазъм; обаче дозите, препоръчани за тези показания, често надвишават безопасното ограничение.

Препоръчителните дози за ефедра могат да варират в различните източници. FDA препоръчва продуктите с ефедра да не се използват по-дълго от 7 дни и дозите не трябва да бъдат повече от 8 mg ефедрин на всеки 6 часа или 24 mg/ден. Други източници посочват, че дозата за възрастни е 15 до 30 mg/доза, докато някои изброяват максималната доза като 300 mg/ден.

С всяка доза ефедра съществува потенциал за взаимодействие с лекарства, лабораторни тестове и болестни състояния или състояния (Вижте таблица 2). Като цяло, други стимуланти трябва да се избягват поради адитивни ефекти с ефедрата. Взаимодействието с лабораторни тестове също може да бъде проблематично. Норпсевдоефедрин (вещество от списък IV) може да бъде намерен в скрининг на урина, а ефедрата може да доведе до фалшиво положителни резултати от тестовете при тестове за амфетамин и метамфетамин. Ефедрата може също да повиши нивата на кръвната захар, причинявайки лош контрол при пациенти с диабет.

Има допълнителни болестни състояния и състояния, при които употребата на ефедра също трябва да се избягва. Повечето от тези взаимодействия между състоянието и ефедрата на заболяването могат да бъдат предсказани чрез познаване на действията на ефедрина. Например всяко сърдечно-съдово заболяване трябва да се счита за потенциално противопоказание за ефедрата. Също така, анорексията и булимията са противопоказани поради потискащите апетита ефекти на ефедрата. Дори състояния като глаукома с тесен ъгъл могат да се влошат поради активиране на симпатиковата нервна система и произтичащата от това мидриаза.

Ефедрата може също да причини нежелани събития, независимо от взаимодействията на състоянието на заболяването. Тези нежелани реакции все още са в съответствие с неблагоприятните ефекти на симпатомиметичните агенти и са изброени в Таблица 3. Много производители добавят други вещества към продуктите с ефедра, които могат да увеличат риска от странични ефекти (Виж таблица 4). Например, някои билки са включени за добавителен стимулиращ ефект, като съдържащите кофеин билки кола ядка и гуарана, както и C. aurantium, който съдържа адренергични агонисти. И накрая, могат да се добавят други вещества, за да се повишат нивата на ефедрин в кръвта, като върба, аминокиселини, Ува Урси, сена и каскара.

Таблица 3. Нежелани реакции на ефедрата
Нежелана реакция на системата
CV зачервяване, тахикардия, сърцебиене, повишаване на кръвното налягане, сърдечна недостатъчност, хипертермия, кардиомиопатия, свръхчувствителен миокардит, сърдечен арест
Респ асфиксия
ЦНС виене на свят, двигателно безпокойство, тревожност, раздразнителност, безсъние, главоболие, анорексия, изтръпване, психоза, пристрастяване, мозъчен кръвоизлив, гърч, инсулт
Бъбречна нефролитиаза
Чернодробна остър хепатит
Уринарни затруднено уриниране
GI гадене, повръщане
Външен миалгия, рабдомиолоза, синдром на еозинофилия-миалгия
Други внезапна смърт

CV = Сърдечно-съдови
Resp = дихателна
ЦНС = Централна нервна система
GI = Стомашно-чревен
Външен край

Комбинацията от непостоянни препоръки за дозиране, потенциални нежелани реакции (които включват внезапна смърт) и едновременно приложение на добавки от растителни вещества, представляват проблем за безопасността при употребата на ефедра. За съжаление това не са единствените проблеми, свързани с безопасността на ефедрата. В проучване на Gurley и колеги е изследван контролът на качеството в производството и е определено съдържанието на алкалоиди на ефедрата в 20 добавки, съдържащи ефедра. Авторите установяват, че общото съдържание на алкалоиди може да варира от само 0% до 154% от претенцията на етикета. Препоръчваната от FDA схема на дозиране става трудна за спазване предвид тази констатация. За да усложни въпроса, в един и същ продукт е установена прекомерна вариативност между партидите. Освен това няма две еднакви добавки с ефедра, които са еднакви, въпреки че претенциите на етикета за съдържание на ефедра са идентични. И накрая, някои от добавките съдържаха значителни количества норпсевдоефедрин (вещество от списък IV).

Тези констатации подкрепят забраните, които много организации са поставили върху употребата на добавки с ефедра. Организации, които са забранили използването на ефедра, включват Международния олимпийски комитет, Националната футболна лига, Националната колегиална атлетическа асоциация, бейзболната лига на малката лига и Въоръжените сили на САЩ. Закони и политики, регулиращи ефедрата, също са приети в Тексас, Охайо, Хавай, Мичиган, Вашингтон, Оклахома и Небраска.

С всички ограничения, поставени върху добавките с ефедра от лица, които не са федерални правителства, трябва да се вземе предвид въпросът за федералното регулиране. Законът за здравето и образованието върху хранителните добавки (DSHEA), приет през 1994 г., позволява по-голям достъп до хранителни добавки, така че потребителите да могат да участват в подобряването на собственото си здраве. DSHEA разграничава хранителните добавки като собствена субект, отделно от лекарствата, които се регулират от FDA (т.е. хранителните добавки не се нуждаят от одобрение от FDA, преди да бъдат пуснати на пазара). С изключение на случая с нова диетична съставка, когато законът изисква преглед на пазара за данни за безопасност и друга информация, производителят не трябва да предоставя на FDA доказателствата, на които разчита, за да обоснове безопасността или ефективността преди или след него предлага на пазара своите продукти. За да усложни нещата, тежестта на доказване е на FDA; FDA трябва да докаже, че хранителната добавка е опасна, преди да може да ограничи употребата на продукта.

В резултат на DSHEA в крайна сметка се разчита на докладването на нежелани събития за наблюдение на безопасността на хранителните добавки. Въпреки това, за разлика от производителите на лекарства с рецепта, производителите на добавки нямат изисквания за отчитане след пускането на пазара. Отчитането на нежелани събития е строго доброволно. FDA създаде специална система за наблюдение на нежелани събития (SN/AEMS), за да събира доклади за нежелани събития от потребители, производители и здравни специалисти. Източниците на доклади за нежелани събития за тази база данни варират и включват системи като MedWatch. Доброволното докладване е основно ограничение на тази система. В скорошен доклад Службата на генералния инспектор на Министерството на здравеопазването и социалните услуги (HHS) заключава, че по-малко от 1% от свързаните с добавки нежелани събития се докладват на FDA. Дори след получаване на доклади е трудно да се докаже причинно-следствената връзка от докладите и случаите.

Напоследък има няколко съобщения за случаи, които показват силна връзка между ефедрата и някои опасни неблагоприятни събития, включително смърт. Един анализ на докладите за случая заключава, че основното сърдечно или съдово заболяване не е предпоставка за нежелани събития от ma huang.

Анализът също така установи, че сърдечно-съдовите токсични ефекти не са ограничени до масивни дози. В единичен доклад за смъртта на 23-годишен здрав мъж докладите за аутопсия и микроскопско изследване включват конкретни подробности за кардиотоксичния ефект на ефедрина. Микроскопското изследване разкрива, че некрозата на миоцитите се различава от типичните увреждания, наблюдавани при големи съдови запушвания. Този доклад уточнява, че констатациите "предполагат множество продължаващи обиди, които биха могли да доведат до вазоконстрикция на малки артериални съдове и токсичност на миоцитите. Тези патологични характеристики напомнят на експериментални и клинични аспекти на адренергичните/симпатомиметичните агенти." Официалният доклад за аутопсията и свидетелството за смърт гласи „неравномерна некроза на миокарда, свързана с токсичност на ефедрин от протеинова напитка, съдържаща екстракт от махуанг“.

Миокардната некроза не е единственият механизъм, чрез който ефедринът може да причини смърт. В зависимост от това къде в сърцето се развива индуцирана от ефедрин патология, пейсмейкър центровете могат да бъдат „късо съединени“ и да доведат до внезапни фатални аритмии. Ефедринът може също да предразположи пациентите както към хеморагичен, така и към исхемичен инсулт. Смята се, че субарахноидалният кръвоизлив е резултат от хипертоничното действие на ефедрин или резултат от мозъчен васкулит, който е описан във връзка с различни симпатомиметични лекарства. Тромботичният инсулт вероятно е свързан с вазоконстрикция на големи мозъчни артерии, което води до локална тромбоза в резултат на застой и индуцирана от симпатомиметици тромбоцитна активация.

Докладът RAND, поръчан от Националните здравни институти (NIH), успя да идентифицира сентинелни събития, свързани с консумацията на ефедра и ефедрин. За продукти, съдържащи ефедра, бяха идентифицирани като сентинелни събития: две смъртни случаи, три инфаркта на миокарда, девет мозъчно-съдови инциденти, три пристъпа и пет психиатрични случая. За консумация на ефедрин, сентинелните събития включват: три смъртни случая, два инфаркта на миокарда, две мозъчно-съдови инциденти, един припадък и три психиатрични случая. Симптомите, описани в психиатричните случаи, включват психоза, халюцинации, заблуди, убийствени намерения, безсъние и параноя. Между ефедрата и ефедрина, 50 допълнителни случая са идентифицирани като възможни сентинелни събития. Друго проучване, финансирано от Националния център за допълнителна и алтернативна медицина (NCCAM), публикува предварителни резултати за относителната безопасност на ефедрата в сравнение с други растителни продукти. Проучването установи, че относителният риск от нежелана реакция от ефедрата е над 100 пъти по-голям в сравнение с други билки.

Въз основа на последните доклади и проучвания на случая, HHS публикува съобщение за пресата на 28 февруари 2003 г., в което обявява поредица от действия, предназначени да защитят потребителите от продукти, съдържащи ефедра. Изпратени са предупредителни писма до десетки производители, които ги предизвикват да премахнат недоказани твърдения или да ги обосноват, особено по отношение на подобряването на производителността.

Ще бъде поставен и предупредителен етикет с черна кутия за риска от неблагоприятни последици и смърт. Освен това FDA търси коментари от здравните специалисти, индустрията за добавки и широката общественост. Коментарите могат да включват всякакви допълнителни данни за безопасността на ефедрата, както и дали доказателствата за значителни опасения за безопасността са достатъчни за нови ограничения върху продукти, регулирани съгласно DSHEA. След като приключи 30-дневният период за коментари, FDA ще анализира коментарите и ще публикува своите заключения. NCCAM се събра на 17 март 2003 г., за да оцени доказателствата за безопасността и ефективността на ефедрата, за да разработи програма за изследване на ефедрата.

Неотдавнашната загриженост за безопасността на добавки, съдържащи ефедра, е оправдана поради изобилието от доклади и проучвания. Тази съвкупност от доказателства може да се увеличи в отговор на настоящите изследователски усилия на NCCAM и FDA. NCCAM съветва потребителите, че безопасността трябва да бъде основната грижа за всички потребители на ефедра. Като здравни специалисти е важно да сте наясно с неблагоприятните ефекти, включително смъртта, която потенциално може да настъпи при използването на ефедра. Също така е важно да се уведомяват пациентите за тези неблагоприятни ефекти, докато FDA не даде допълнителни указания.