Харикрашна Б. Бхат, Робърт Дж. Смит

bhatt

Резюме: Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е силно разпространена при захарен диабет тип 2 (T2DM), което вероятно отразява честата поява на затлъстяване и инсулинова резистентност при T2DM. NAFLD може да се появи и при тип 1 DM (T1DM), но трябва да се разграничава от по-често срещаната гликогенна хепатопатия като причина за хепатомегалия и нарушения на чернодробната функция при T1DM. Намаляването на теглото, постигнато чрез диета и упражнения, е ефективно за предотвратяване и лечение на NAFLD при затлъстели пациенти с диабет. Доказано е също, че бариатричната хирургия обръща NAFLD при T2DM и наскоро одобрените лекарства за отслабване трябва да бъдат оценени за тяхното въздействие върху развитието и прогресията на NAFLD. Има ограничени данни, които предполагат, че специфични лекарства, използвани за контрол на кръвната глюкоза при T2DM [тиазолидиндиони (TZD), аналози на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4)], както и статини могат имат роля в предотвратяването или лечението на NAFLD при пациенти с диабет.

Ключови думи: Захарен диабет (DM); мастен черен дроб; чернодробна стеатоза; безалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD); стеатохепатит

Подадено на 24 октомври 2014 г. Прието за публикуване на 09 декември 2014 г.

Безалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD)

Фокусът на този преглед е NAFLD, тъй като се отнася до захарен диабет (DM). Както подсказва името на болестта, NAFLD включва наличие на чернодробна стеатоза, която не е причинена от приема на алкохол. Когато се изследва хистологично, например в образец за чернодробна биопсия, излишното натрупване на липиди (представляващи предимно триглицериди) е очевидно в хепатоцитите. В някои случаи NAFLD може да прогресира от стеатоза до стеатохепатит (с доказателства за възпаление и увреждане на клетките), цироза (чернодробна фиброза) и в крайна сметка чернодробна недостатъчност.

При оценката на тежестта на заболяването и риска от прогресия до цироза е полезно NAFLD да се раздели на две категории: безалкохолен мастен черен дроб (NAFL) и неалкохолен стеатохепатит (NASH). Разликата между двата обекта е хистологична. При NASH има наличие на чернодробно възпаление за разлика от NAFL, което включва само стеатоза. NAFL и NASH се срещат като част от континуум, в който хистологията често не е изключително стеатоза или стеатохепатит. Като един от подходите за определяне на степента и тежестта на заболяването е разработен NAFLD резултат за активност (NAS), който присвоява числени стойности на различни хистологични мерки за стеатоза, възпаление, увреждане на клетките и фиброза (1). Полученият кумулативен резултат след това може да се използва за класифициране на пациентите с NAFL, граничен NASH или напълно развит NASH. Разграничението между NAFL и NASH е важно, тъй като пациентите с NASH са много по-склонни да прогресират до клинично значима цироза, портална хипертония и чернодробна недостатъчност (2). Когато цирозата се развие в контекста на NAFLD, има и неколкократно повишен риск от хепатоцелуларен карцином (3).

Повечето пациенти с NAFLD са асимптоматични и обикновено се идентифицират, когато се наблюдават анормални чернодробни изследвания при рутинна лабораторна оценка. По-специално, чернодробните ензими аланин аминотрансфераза и аспартат аминотрансфераза са повишени. Тези ензими обаче не могат да бъдат повишени във всички случаи на NAFLD и нивото на аминотрансферазите не предсказва надеждно степента на възпаление и цироза (4). Техниките за изобразяване, като чернодробна ехография или ЯМР, могат да дадат представа за степента на чернодробно участие в NAFLD, но също така не правят ефективно разграничение между NAFL и NASH. Допълнителни неинвазивни мерки за чернодробно възпаление и фиброза са в процес на разследване, включително нива на циркулиращи цитокератин-18 фрагменти (5), мерки на група от маркери на фиброза (6) и преходна еластография като мярка за скованост на черния дроб (5). Постоянната диагноза на NAFLD с категоризиране на степента на чернодробно възпаление и фиброза обаче понастоящем изисква хистологичен анализ на тъкан, получена чрез биопсия.

Асоциация на NAFLD със захарен диабет (DM)

NAFLD е много често срещано заболяване, което се увеличава в световен мащаб. Анализ на населението, направен чрез Националното проучване на здравето и храненето на САЩ, показва, че процентът на населението на САЩ с NAFLD непрекъснато се увеличава през последните 20 години (7). Цифрите варират в зависимост от епидемиологичните проучвания, но средното разпространение в САЩ и по света е в диапазона от 20% (7) и вероятно дори по-високо в Азия (8). Чернодробната стеатоза и стеатохепатит могат да възникнат във връзка с множество заболявания, засягащи черния дроб, включително хепатит А, В и С, автоимунен хепатит, хемохроматоза и хипотиреоидизъм. Въпреки това, голяма част от нарастването на разпространението на NAFLD се дължи на неговите епидемиологични и патофизиологични връзки с тип 2 DM (T2DM) и затлъстяване. Разпространението на NAFLD при възрастни със затлъстяване с T2DM се оценява на повече от 70% (9). Установено е, че аланин аминотрансферазата е повече от два пъти нормална при 20% от децата с T2DM и в повечето случаи това се дължи на NAFLD (10).

T2DM при най-засегнатите индивиди се характеризира с едновременно появяване на резистентност към действията на инсулина в неговите целеви тъкани в цялото тяло и неуспех на бета клетките в панкреатичните островчета да отделят достатъчно инсулин, за да преодолеят тази резистентност. Смята се, че тези аномалии са резултат от комбинация от генетични и екологични фактори. Изглежда, че има множество генетични фактори, предразполагащи към T2DM, с досега идентифицирани повече от 40 асоциирани генни варианта, всеки от които поотделно има малко влияние върху риска от диабет. Докато молекулярните събития, свързващи повечето от тези гени с развитието на T2DM, не са разбрани, много от свързаните гени участват в пътища, свързани с развитието или функцията на бета клетките. Най-важните фактори, определящи околната среда, са увеличеният прием на калории и намалената физическа активност, като и двете допринасят за развитието на затлъстяване и инсулинова резистентност.

Промените в приема на храна и моделите на упражнения в много популации по света, често свързани с нарастваща урбанизация, доведоха до епидемично нарастване на затлъстяването и T2DM през последните няколко десетилетия. Според данните на Международната федерация по диабет близо 400 милиона души имат диабет в световен мащаб, като по-голямата част от тези лица (приблизително 90%) имат T2DM (11). Допълнителни 316 милиона души имат преддиабет (характеризиращ се с леко повишена глюкоза на гладно или след хранене), което ги излага на висок риск от развитие на T2DM. Има повишено разпространение на NAFLD при лица с преддиабет, както и с явен T2DM.

В допълнение към връзката с нарушен метаболизъм на глюкозата, повечето пациенти с NAFLD имат и други клинични характеристики, които ги квалифицират за диагностициране на метаболитен синдром. Обща оперативна дефиниция на метаболитния синдром е наличието на три от петте аномалии: абдоминално затлъстяване (увеличен размер на талията или съотношение талия/ханш), нарушен глюкозен толеранс или явен диабет, повишени триглицериди, липопротеинов холестерол с ниска плътност и повишено кръвно налягане (12). В проучване, изследващо 304 лица с NAFLD, 88% от тези със стеатохепатит са имали метаболитен синдром (13). Множеството характеристики, които определят метаболитния синдром, в допълнение към нарушен метаболизъм на глюкозата, представляват рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания и някои от тези аномалии, като хипертония, също могат да допринесат за микросъдови усложнения при диабет.

Има доказателства, че NAFLD, отделно от едновременното му появяване с диабет и метаболитния синдром, може да бъде независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. В проучване, включващо 6,5 години проследяване при над 2000 възрастни с T2DM, NAFLD е свързано с приблизително двукратно повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, което изглежда е независимо от други променливи, като пол, възраст, пушене, продължителност на диабета, хемоглобин А1с и LDL холестерол (14). Във второ проучване от същата група NAFLD е независимо свързано със сърдечно-съдови заболявания при тип 1 DM (T1DM) (15). Съществуват и ограничени доказателства, които предполагат, че NAFLD може да бъде независим рисков фактор за диабетна ретинопатия и хронично бъбречно заболяване (16). Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се установи силата на асоциациите на NAFLD с тези дългосрочни усложнения на диабета и дали има действителна причинно-следствена роля.

Патофизиологични връзки между NAFLD и диабет тип 2 (T2DM)

Патогенезата на NAFLD все още не е напълно изяснена, но инсулиновата резистентност изглежда е критичен фактор, допринасящ за затлъстяването като най-честата причина за инсулинорезистентното състояние. Тъй като запасите от телесни мазнини се разширяват с излишък на калории и прогресивно затлъстяване, промените в липидния метаболизъм заедно с възпалението в мастната тъкан и ектопичните места на отлагане на мазнини водят до инсулинова резистентност, предимно вторична спрямо пост-рецепторните аномалии в инсулиновите сигнални пътища (17).

Повишените нива на циркулиращи свободни мастни киселини, отчасти свързани с намалено потискане на липолизата на мастната тъкан чрез инсулин, водят до повишено доставяне на свободни мастни киселини до черния дроб. Синтезът на излишък от триглицериди в черния дроб се задвижва от това снабдяване с мастни киселини и натрупването на излишък от чернодробни мазнини се засилва допълнително от нарушено окисление на чернодробните мастни киселини, вторично на инсулиновата резистентност. Когато нивата на глюкоза са повишени в контекста на преддиабет или явен диабет, това осигурява допълнителен субстрат за синтеза на триглицериди. Освен това нарушената секреция на липопротеини с много ниска плътност (VLDL), която обикновено се случва при инсулинова резистентност, допълнително допринася за натрупването на чернодробна мазнина. Инсулиновата резистентност е не само фактор за затлъстяването и диабета, но също така може да бъде основен механизъм за NAFLD дори при лица със затлъстяване без диабет, както е отбелязано в проучване на евгликемична инсулинова скоба (18). Въпреки това, инсулиновата резистентност най-често се свързва с NAFLD в контекста на затлъстяването, а развитието и прогресирането на NAFLD обикновено се случва във връзка както с инсулинова резистентност, така и със състояние на непрекъснат прием на излишни калории.

Възможно е не само да има повишен риск за NAFLD, вторичен за диабета, но също така има доказателства, които предполагат, че NAFLD обратно може да бъде рисков фактор за развитието на T2DM. В проучване, сравняващо пациенти с NAFLD и контролни субекти, никой от които не е имал диабет в началото, тези с NAFLD са били по-склонни да имат диабет и метаболитен синдром, когато са били преоценени единадесет години по-късно (19). Когато откритият диабет се развие в условията на предшестваща инсулинова резистентност и затлъстяване, състоянието на диабет може да бъде независим допълнителен фактор, допринасящ за прогресирането на NAFLD и крайното развитие на цироза. В проучване на над 400 възрастни с NAFLD, тези с умерена до тежка фиброза са по-склонни да имат диабет (20). По този начин, при изследване на връзките между DM и NAFLD е важно да се вземе предвид не само появата на NAFLD с диабет, но и ефектите от диабета върху прогресията на NAFLD към NASH.

Чернодробно заболяване при диабет тип 1 (T1DM)

T1DM е автоимунно разстройство, при което не се смята, че затлъстяването има значителна причинна патогенна роля. Въпреки това, с голямото разпространение на затлъстяването сред общата популация, пациентите с T1DM не рядко са с наднормено тегло или затлъстяване. Тези индивиди могат да развият NAFLD, като преобладаването на NAFLD корелира със степента на затлъстяване, както е отразено в техния индекс на телесна маса (ИТМ) (15). Въпреки че промененият метаболизъм на глюкоза и липиди при неадекватно контролиран T1DM теоретично може да допринесе за развитието на NAFLD, не е ясно дали разпространението на NAFLD е по-високо при T1DM, отколкото при недиабетни пациенти със сходна степен на затлъстяване.

Профилактика и лечение на мастна чернодробна болест при диабет

Управление на телесното тегло и затлъстяването

През последните две години от Федералната администрация по лекарствата на САЩ бяха одобрени три фармакологични агента за загуба на тегло при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване: фентермин/топирамат в комбинация (29), лоркасерин (30) и налтрексон/бупропион в комбинация (31). Тези средства представляват разумен терапевтичен вариант за обмисляне на намаляване на теглото при пациенти, които не са успели да постигнат адекватна загуба на тегло чрез промени в начина на живот. Няма обаче достатъчно данни за оценка на ефекта им върху NAFLD.

За пациенти, които не са успели да постигнат адекватно намаляване на теглото чрез диета и модификация на начина на живот, може да се обмисли бариатрична хирургия за подходящ кандидат с NAFLD. В мета-анализ, включващ 15 проучвания, подобрение на стеатозата се наблюдава при 91% от пациентите и намалена фиброза при 65,5% (32). Общо разрешаване на NASH се наблюдава при близо 70% от пациентите. По-голямата част от тези проучвания са с перспективен дизайн и са използвали стомашен байпас Roux-en-Y като вид бариатрична хирургия. Стомашният байпас може значително да подобри чернодробната функция и цялостната хистология, вероятно медиирана от няколко молекулярни фактора. Например, проучване на седем болни със затлъстяване пациенти с NAFLD показва подобрение на чернодробните фактори, регулиращи фиброгенезата, като трансформиращ растежен фактор β1, α-гладкомускулен актин и възпалителни маркери като интерлевкин 8 (33). По този начин наличните доказателства показват, че бариатричната хирургия, по-специално стомашният байпас на Roux-en-Y, обикновено е ефективна при пациенти със затлъстяване с NAFLD във връзка с установените си забележими ефекти при намаляване на телесното тегло.

Ефекти от лечението на T2DM и специфични лекарства за понижаване на глюкозата върху NAFLD

Добре установено е, че добрият контрол на кръвната захар намалява както остри, така и хронични усложнения при T2DM. Следователно адекватният контрол на глюкозата трябва да бъде основна цел при T2DM, независимо от наличието на липса на NAFLD. Проучване, включващо 39 пациенти с T2DM с NAFLD в Япония, установява, че намаляването на хемоглобина А1с и употребата на инсулин са свързани с подобрение на чернодробната фиброза за среден 2,4-годишен период между чернодробните биопсии, независимо от промените в ИТМ (34). Намаляването на чернодробната фиброза корелира по-добре с контрола на глюкозата в кръвта, измерено чрез промяната в хемоглобина А1с, отколкото употребата на инсулин. Ще бъдат необходими допълнителни проучвания, за да се установи твърдо дали подобреният контрол на кръвната захар като цяло при T2DM, независимо от промените в затлъстяването, може да доведе до предотвратяване или обръщане на NAFLD.

Налични са ограничени данни за потенциалните ефекти върху NAFLD на специфични неинсулинови фармакологични агенти, използвани при управлението на нивата на кръвната глюкоза при T2DM.

Метформин

Метформин е най-често предписваният перорален агент от първа линия при T2DM. Основните му действия включват намаляване на чернодробната глюконеогенеза и нетното производство на чернодробна глюкоза и увеличаване на усвояването на глюкоза в скелетните мускули. Поради риска от лактатна ацидоза, има относително противопоказание за употребата на метформин при чернодробни заболявания. Малки проучвания показват, че метформин се понася добре при NAFLD и предполагат, че той може да доведе до подобряване на чернодробните трансаминази. Например, проучване на 20 пациенти с NAFLD, лекувани с метформин в продължение на четири месеца, показва подобрение в нивата на чернодробните трансаминази в сравнение с несъответстващи индивиди в групата (35). Въпреки това, по-големи анализи на метформин при NAFLD не показват подобрение в чернодробната хистология. В мета-анализ, който комбинира данни от три проучвания, не е имало подобрение на чернодробната стеатоза или фиброза след лечение с метформин (36). По този начин метформинът като цяло не е доказано ефективен при NAFLD.

Тиазолидиндиони (TZD)

Аналози на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1)

Аналозите на GLP-1 са стабилизирани (дългодействащи) агонисти, които свързват рецепторите за ендогенния, чревно секретиран хормон, GLP-1. Трима членове от този клас лекарства са одобрени в САЩ, включително екзенатид, лираглутид и албиглутид. Те подобряват контрола на глюкозата в кръвта, като повишават глюкозозависимата секреция на инсулин, забавят изпразването на стомаха, потискат производството на глюкагон след хранене и намаляват приема на храна чрез повишена ситост. Те се прилагат чрез подкожно инжектиране (от два пъти дневно до веднъж седмично за различни препарати) и най-често се използват като средства от втора линия заедно с други лекарства за понижаване на глюкозата или инсулин. Неотдавнашно малко проучване от Япония показа подобрена стеатоза и хистология на NASH (по-ниска оценка на NAS) след лечение с лираглутид при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с преддиабет (37). Това е свързано с подобрен глюкозен толеранс и малко намаляване на ИТМ. Въпреки че тези първоначални данни са интригуващи, ще са необходими допълнителни проучвания, за да се установи дали лираглутидът или други аналози на GLP-1 могат да бъдат полезни при предотвратяване или лечение на NAFLD.

Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4)

DPP-4 инхибиторите, в момента ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин в САЩ, оказват влияние върху хомеостазата на глюкозата, като блокират дезактивирането на ендогенния GLP-1 и втория инкретинов хормон, глюкозозависим инсулинотропен пептид (GIP). Някои от ефектите на DPP-4 инхибиторите могат да се припокриват с тези на прилаганите аналози на GLP-1 (както е отбелязано по-горе), но тези лекарства вероятно имат допълнителни действия чрез повишаване на нивата на хормони, различни от GLP-1. DPP-4 инхибиторите имат предимството да се приемат през устата. Няколко клинични проучвания със ситаглиптин при пациенти с T2DM и NASH показват намаляване на нивата на аланин аминотрансфераза (38-40) и, в две проучвания, подобрена чернодробна хистология (38,40). Благоприятните ефекти върху NAFLD се проявяват в съгласие с подобряване на нивата на хемоглобин А1с и тенденция на намаляване или намаляване на ИТМ. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се потвърдят тези открития и да се определи дали DPP-4 инхибиторите са имали благоприятни ефекти върху NAFL или NASH.

Ефекти на статините при NAFLD

Перспективи за бъдещето

Благодарности

Разкриване: Авторите не декларират конфликт на интереси.