Резюме

След идентифицирането на причинителя преди повече от 30 години остават въпроси относно диагнозата и лечението на лаймската болест. В тази статия ще бъде разгледано това, което е известно за болестта, и описани подходи за успешната диагностика и лечение на лаймска болест.

въпроси

При разглеждането на диагнозата Лаймска болест основен проблем е невъзможността да се документира съществуването и местоположението на бактериите. След първоначалното пренасяне на бактериите от кърлежите Ixodes в човека, спирохетите се разпространяват локално, но след начална бактериемична фаза организмите вече не могат да бъдат надеждно открити в телесните течности. Вероятно бактериите присъстват в подкожните участъци и вътреклетъчните локуси. Понастоящем използването на циркулиращи антитела, насочени срещу специфични антигени на лаймската борелия, са стандартните средства за диагностициране на заболяването, но специфичните антитела не са адекватно средство за оценка на присъствието или отсъствието на организма. Необходим е по-специфичен за Лайм антиген като по-категорично допълнение към клиничната диагноза.

Що се отнася до лечението на лаймска болест, най-ранната фаза обикновено се лекува лесно. Но по-хроничната форма на заболяването е свързана с липса на информация, което често води до погрешни препоръки относно вида и продължителността на лечението. Следователно, често цитираните препоръки относно продължителността на лечението, например четири седмици е адекватно лечение, нямат фактическа основа в подкрепа на тази препоръка, което често води до заключението, че има друга, случайна психосоматична причина, за продължаващите симптоми. B. burgdorferi е чувствителен към различни антибиотици, включително пе-ницилини, тетрациклини и макролиди, но има редица смекчаващи фактори, които оказват влияние върху клиничната ефективност на тези антибиотици, и тези фактори са разгледани. Успешното лечение на лаймска болест изглежда зависи от употребата на специфични антибиотици за достатъчен период от време. По-нататъшните опити за лечение биха били полезни при намирането на най-добрите режими и периоди на продължителност.

В момента диагнозата Лаймска болест се основава предимно на клиничната картина. Патофизиологията на заболяването предстои да бъде определена и основата за хроничното заболяване, което се нуждае от допълнителни изследвания. Дали има продължаваща инфекция, автоимунитет към остатъчни или персистиращи антигени и дали токсинът или други бактериално-свързани продукти (и) са отговорни за симптомите и признаците, остава да се очертае.

ВЪВЕДЕНИЕ

Причинителят на лаймската болест е спирохетата, Borrelia burgdorferi, видът, кръстен на откривателя на организма Вили Бургдорфер [1]. След първоначалното прехвърляне на бактериите от кърлежите Ixodes към засегнатия индивид, спирохетите се разпространяват локално на мястото на ухапването, но след начална бактериемична фаза, която може да продължи до 90 дни, но обикновено в продължение на няколко седмици [2 ], организмите вече не могат да бъдат надеждно култивирани или открити по друг начин в кръв, урина, гръбначна течност или други телесни течности.

Първоначално ходът на лаймската болест беше описан като на етапи, т.е. I, II, III, но по-късно това беше преразгледано като протичащо в три фази, т.е. ранна лаймска болест, ранно разпространена лаймска болест и късна лаймска болест [3]. Последното описание е малко по-точно, но често няма разделение между ранна и късна или персистираща/хронична лаймска болест, т.е. пациентите могат да прогресират от ранни до персистиращи симптоми, без да имат очевидни дисеминирани еритема мигрант лезии, характерни за ранната дисеминирана лаймска болест. Има и много пациенти, които имат ранни заболявания, но след това няма повече симптоми в продължение на няколко седмици или месеци.

КАКВО ДА ПРАВИМ ЗА УКРЕПИТЕ

Един от въпросите е какво да се прави, ако пациентът има само ухапване от кърлеж без обрив или други симптоми. В този случай, ако приемем, че кърлежът е вграден, някои съвети са, че нищо не трябва да се прави, освен ако кърлежът не е вграден за повече от 48 часа [4]. Тази препоръка разчита на резултатите от опити с животни, но остава несигурно дали това се отнася за естествената среда при хората. При липса на по-категоричен начин за определяне дали индивидът е заразен, практичен подход би бил да се анализира кърлежът, за да се увери, че е иксодов кърлеж и той е положителен от PCR-DNA или IFA за борелиалната спирохета. Тези тестове са налични и резултатите са получени след няколко дни. Ако тестът е отрицателен, няма нужда от лечение; ако е положителен, препоръката ще бъде да се лекува с амоксицилин, цефуроксим или доксициклин, продължителността на лечението е неизвестна, но 1-2 седмици разумен период от време при липса на симптоми.

При липса на тестване на кърлежа, изборът е или да изчакате, докато се появят обриви или други симптоми, или да се лекува емпирично с „двойна доза“ доксициклин, т.е. 200 mg [5]. Въпреки че това лечение може да предотврати установяването на инфекция при повечето хора, които са били ухапани, има неуспехи в този подход и пациентите, на които се прилага това лечение, трябва да бъдат предупредени да наблюдават за симптоми през следващите няколко месеца.

УПРАВЛЕНИЕ НА ПАЦИЕНТА С ЕРИТЕМА МИГРАНИ ОБРИВ

Ако се появи типичен обрив на еритема мигранс, диагнозата се потвърждава и курсът на лечение с доксициклин, амоксицилин или цефуроксим се оказва ефикасен [6]. Продължителността на лечението обикновено е 2-4 седмици, но изглежда логично и разумно да се продължи лечението, ако има свързани симптоми, макар и неспецифични по характер, докато тези симптоми отзвучат, обикновено още няколко седмици, особено тъй като няма диагностика инструмент за определяне дали инфекцията все още е налице или е унищожена. Ако има последващи или рецидивиращи симптоми, лечението трябва да бъде незабавно възстановено, обикновено с доксициклин, но може да изисква други лечения за разрешаване на симптомите.

УПРАВЛЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ БЕЗ ТИПИЧНА ЕРИТЕМА МИГРАНСКИ ОБРИВ

Пациентите с ранна лаймска болест може да нямат типичен обрив на еритема мигранс, което прави диагнозата по-трудна. Всъщност половината или повече пациенти, които имат обрив, нямат типичен обрив на „бичи очи“ [7]. В този случай клиницистът трябва да включи диагнозата на лаймска болест, ако има други симптоми, макар и неспецифични, ако пациентът има иначе необяснимо продължаващо заболяване. Серологичните тестове за лаймска болест често са полезни, но ако скрининговите тестове тип ELISA са отрицателни, трябва да се направи Western Blot, като се търси особено IgM реактивност [8]. Лечението на такива пациенти би било емпирично, състоящо се от подобни схеми като при пациенти с типична ранна лаймска болест.

УПРАВЛЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ, КОИТО НЕ БЪДАТ КЛЕПНО УХАПКА ИЛИ ОБРИВ, КОИТО ПРИСЪСТВЯВАТ С КЪСНАТА ЛАЙМНА БОЛЕСТ

Пациентите с ранна лаймска болест и някои, които не са знаели за ухапване от кърлеж или обрив, могат да представят няколко седмици или дори няколко месеца по-късно една от няколкото клинични картини, които могат да бъдат класифицирани като късна лаймска болест. Те включват асептичен менингит, парализа на Бел, сърдечен блок и артрит. В този случай тестовете ELISA обикновено са положителни, но ако са отрицателни, трябва да се направи Western Blot [8]. Лечението на такива пациенти може да изисква по-продължително лечение или антимикробни средства, различни от доксицилин, амоксицилин, цефуроксим или интравенозен цефтриаксон.

ДИАГНОСТИКА НА ЛАЙМНАТА БОЛЕСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С УСТОЙЧИВИ ИЛИ РЕЛАПИРАЩИ СИМПТОМ

маса 1.

Симптоми на хронична лаймска болест

МУСКУЛОСКЕЛЕТАЛ90% *
УМОРА84%
Главоболие78%
ПОЗНАТЕЛНО 74%
ПРОМЕНИ НА НАСТРОЙСТВОТО57%
БОЛКА В СТОМАХА или ГНЕЗА48%
ПАРЕСТЕЗИИ46%
БОЛКА В РАТА43%
ОЧНИ СИМПТОМИ40%
ТРЕСКИ ИЛИ ПОТИ39%
ДРУГИ 79% #

При пациенти с рецидивиращи или персистиращи симптоми скрининговите тестове като ELISA обикновено са отрицателни, но Western Blots често показват реакции на антитела към силно специфични протеини, например 23kd, 31kd, 34kd, 39kd, 93k, особено от IgM, които подкрепят клиничната диагноза [ 8,10,11] (Таблица 2 2 ). Критериите Western Blot, които първоначално бяха приети за целите на наблюдението, след което впоследствие бяха използвани клинично, се основаваха на пациенти с късна лаймска болест, които имат обективни признаци, като подуване на обикновено една става, като коляното, което се появи след документирано ухапване от кърлеж и/или типичен обрив на еритема мигранс и чийто скрининг тест ELISA е силно положителен [12,13]; тези критерии обаче не включват пациенти с хронични персистиращи симптоми и последващи проучвания показват, че две трети или повече от тези пациенти имат отрицателни скринингови тестове, но положителни реакции на Western Blot, особено от IgM. Дори при тези пациенти с по-очевидна късна лаймска болест, критериите за нужда от 5 от десет реакции на IgG Western Blot за поставяне на диагноза не се подкрепят от публикуваните данни, при които реакция дори на един специфичен протеин от B. burgdorferi има 90 % положителна корелация с клиничната диагноза.

Таблица 2.

Western Blot срещу ELISA при хронична лаймска болест

ELISA Western Blot Позитивно негативно
Положителен72 (29%) * 2 (1%)
Отрицателни 133 (52%)47 (18,5%)

Има допълнителни въпроси, свързани с критериите за положителен IgM тест върху Lyme Western blot. Препоръчителните критерии за диагностика на ранна лаймска болест са, че има 2 от 3 положителни реакции към един от трите бореални протеина, т.е. 23kd, 39kd или 41kd протеини. Но ако има подобни реакции при пациенти с по-късни прояви или персистиращи симптоми, препоръчителната интерпретация е, че това са фалшиво положителни резултати. В тази интерпретация липсва каквато и да е логическа или научна основа и това създава объркване относно стойността на серологичните данни. Наблюденията при много пациенти през последните 25 години показват, че тези положителни IgM реакции при пациенти с хронични симптоми са значими като заместител за активността на заболяването [8,10,11].

Сканирането на мозъчен SPECT често може да бъде полезно в подкрепа на клиничната диагноза на хронична активна лаймска болест. Дефицит на перфузия се наблюдава при 75% от пациентите с неврокогнитивна дисфункция [14]. Дефицитите се наблюдават предимно в темпоралните, теменните и челните дялове (табл 3 3 ) и тези дефицити се решават с успешно лечение. За разлика от това, ЯМР на мозъка може при 15% от пациентите да покаже Т2 сигнални хиперинтензивни лезии, неразличими от тези, наблюдавани при множествена склероза. Следователно, SPECT сканирането и MRI изследванията на мозъка при пациенти с рецидивиращи, персистиращи симптоми могат да бъдат полезни допълнения към клиничната диагноза.

Таблица 3.

Локализация на мозъчните SPECT сканиращи перфузионни дефицити при пациенти с хронична лаймска болест *

Темпорален лоб (46%)

Челен лоб (40%)

Париетален лоб (33%)

Временни + фронтални лобове (27%)

Темпорални + челни + теменни лобове (15%)

Временни + теменни лобове (7%)

Челни + теменни лобове (6%)

Това, което не е било особено полезно, е анализ на течността на CSF при пациенти с персистиращи симптоми. Продължава препоръката, че пациентите, които имат неврологични симптоми като краткосрочна загуба на паметта или промени в настроението, ще имат положителни резултати от антитела или PCR-ДНК в гръбначната течност, но само рядко изследванията на гръбначната течност дават положителни резултати.

Има и други допълнителни тестове, които могат да бъдат полезни при диагностицирането и лечението на пациенти с персистиращи симптоми. Нивата на CD57 са предложени като средство за проследяване на тежестта на заболяването, но неговата специфичност за лаймската болест не е доказана [15] и има пациенти, които имат симптоми с нормални нива на CD57 и такива, които не са с поднормални нива на CD57 . По подобен начин остава да бъде доказана ролята на други имунологични отговори, по-специално медиирани от клетките асоциирани отговори, при диагностицирането и лечението на пациенти с лаймска болест. Изглежда разумно да се предположи, че клетъчно-медиираното рамо на имунната система участва в хронични и вътреклетъчни инфекции и има някои наблюдения, че клетъчно-медиираните отговори на специфични лаймски антигени се увеличават при пациенти с лаймска болест, но се провеждат още необходими, особено надлъжни проучвания, за да се оцени полезността на тези тестове при такива пациенти.

ПАТОГЕНЕЗА И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ЛАЙМНАТА БОЛЕСТ

Предстои да се определи как спирохетите причиняват симптоми. Изглежда малко вероятно физическото им присъствие само да предизвика някакви симптоми. По-вероятно е те да произвеждат вредно вещество или вещества, т.е. токсин, който нарушава нервната клетка или други клетки, които могат да бъдат замесени, причинявайки симптоми като болка, парестезии, когнитивно увреждане или че има някакъв отговор на домакина към спирохетата или негов продукт. Повишена е възможността за автоимунни реакции, но няма убедителни доказателства, че това е основният патофизиологичен механизъм, участващ в заболяването. Нито има доказателства, че персистиращите симптоми могат да се дължат на постинфекциозни последствия като увреждане на определени клетки. Това е открил токсин, който засяга невронни и други невронно свързани клетки в тъканната култура и остава да се определи дали това е отговорен механизъм за симптоматиката [20].

АНТИБИОТИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С КЪСНАТА ИЛИ ХРОНИЧНА ЛАЙМНА БОЛЕСТ

При оценката дали лечението на пациенти с лаймска болест, които имат хронични симптоми, реагират на лечението, липсата на обективни прояви и по-категорични средства за определяне дали инфекцията е разрешена, затруднява доказването, че инфекцията се лекува успешно . Независимо от това, оценката на пациента дали има някакво подобрение, точно както при лечението на всяко друго медицинско състояние, е определящата за напредъка и успеха. Съществуват и потенциални объркващи фактори, като например дали даден антибиотик оказва специфичен или неспецифичен ефект. В случай на бета-лактамни антибиотици като пеницилин и цефалоспорини, особено цефтриаксон, скорошни доказателства показват, че тези антибиотици могат да повлияят транспорта на глутамат в нервната система [23] и че клиничните им ефекти върху симптомите на пациентите може да не са антибактериални по природа, но симптоматично. Пациентите и лекарите често стигат до заключение, може би погрешно, че са необходими допълнителни лечения с тези антибиотици и според нашия опит лечението с този клас антибиотици, включително няколкомесечен интравенозен цефтриаксон, не е лечебно при пациенти с хронични симптоми.

Доксициклинът е ефективно лечение за ранна лаймска болест, но не изглежда лечебно при рецидивираща, персистираща лаймска болест. Това вероятно се дължи на два фактора, т.е. дозата и свързването с протеините. По-голямата част от абсорбирания доксициклин остава силно свързан с протеините в кръвообращението, което означава, че количеството свободно лекарство, което се дифузира в клетките, е ограничено. Това може да е обяснението защо оригиналното изходно съединение тетрациклин изглежда по-ефективно [10]. Дозата тетрациклин, използвана в публикуваните ни наблюдения, за която е установено, че е ефективна, е 1500mg/ден; за разлика от това, дозирането на доксициклин е 200 mg/ден, а тетрациклинът не е силно свързан с протеините, което позволява повече свободен тетрациклин да се дифузира в клетките. При лечението на пациенти с тетрациклин са необходими минимум три месеца, за да се докаже напредък, а при пациенти, които са били болни повече от една или две години, може да са необходими 18 месеца лечение за разрешаване на заболяването. Дали увеличаването на дозата на доксициклин до 300-400 mg/ден ще бъде по-ефективно остава несигурно.

Таблица 4.

Препоръчителни схеми за повторно лечение при хронична лаймска болест

Тетрациклин: 1500 mg/ден, разделен като 500 mg три пъти дневно 20 минути преди или два часа след хранене, или 750 mg два пъти дневно 20 минути преди или два часа след хранене.

Кларитромицин (или еритромицин) 500 mg два пъти дневно, в комбинация с хидроксихлорохин 200 mg два пъти дневно, или малко след хранене. Азитромицин може да замести кларитромицин, но дозата на азитромицин от 500 mg дневно може да не е толкова ефикасна.