DOI: 10.1200/JCO.2016.70.5822 Вестник по клинична онкология - публикуван онлайн преди печат 6 февруари 2017 г.

риск

Резюме

Въпреки че затлъстяването е установен рисков фактор за рак на ендометриума, информацията за влиянието на загубата на тегло върху риска от рак на ендометриума при жени в постменопауза е ограничена. Следователно, ние оценихме връзките между промяната на теглото чрез преднамереност с рак на ендометриума в наблюдателното проучване на Инициативата за женско здраве (WHI).

Жените в постменопауза (N = 36 794) на възраст от 50 до 79 години при включване в WHI са измервали телесното си тегло и са изчислявали индексите на телесната маса на изходно ниво и към година 3. Промяната в теглото през този период е категоризирана, както следва: стабилна (промяна в рамките на ± 5%), загуба (промяна ≥ 5%) и печалба (промяна ≥ 5%). Умишлеността за загуба на тегло беше оценена чрез самоотчет на 3-та година; промяната се характеризира като преднамерена или неволна. По време на следващите 11,4 години (средно) проследяване, 566 инцидентни случаи на рак на ендометриума са потвърдени чрез преглед на медицинската карта. Използвани са многовариационни модели на регресия на пропорционалните рискове на Cox за оценка на връзките (коефициенти на риск [HRs] и 95% CI) между промяната на теглото и честотата на рак на ендометриума.

При многовариативни анализи, в сравнение с жени със стабилно тегло (± 5%), жените със загуба на тегло са имали значително по-нисък риск от рак на ендометриума (HR, 0,71; 95% CI, 0,54 до 0,95). Асоциацията е най-силна сред затлъстелите жени с умишлена загуба на тегло (HR, 0,44; 95% CI, 0,25 до 0,78). Повишаването на теглото (≥ 10 паунда) е свързано с по-висок риск от рак на ендометриума, отколкото стабилното тегло, особено при жени, които никога не са използвали хормони.

Умишлената загуба на тегло при жени в менопауза е свързана с по-нисък риск от рак на ендометриума, особено сред жените със затлъстяване. Тези открития трябва да мотивират програмите за отслабване при жени със затлъстяване в постменопауза.

Ракът на ендометриума е най-често срещаният гинекологичен рак и четвъртият най-често срещан рак сред жените в САЩ. 1 Въпреки че ракът на ендометриума е ракът, който е най-силно свързан със затлъстяването, 2 информацията за ефектите от загубата на тегло при жени в постменопауза върху последващата честота на рак на ендометриума е ограничена. Няколко наблюдателни проучвания свързват самоотчитане на загуба на тегло в някакъв период по време на възрастен живот с по-нисък риск от рак на ендометриума. 3-6 Въпреки това, тези доклади не са фокусирани върху загуба на тегло при жени в постменопауза или върху потенциалното влияние на преднамереността на загубата на тегло върху риска. Неволната загуба на тегло е силно свързана с повишената заболеваемост и може да допринесе за обратна причинно-следствена връзка. 7,8 Към нашия преглед въпросът за влиянието на умишлената загуба на тегло върху риска от рак на ендометриума е разгледан само в едно проспективно проучване - Проучването за здравето на жените в Айова. 3 В това проучване жените, които са имали предишен епизод, по всяко време по време на възрастен живот, с умишлена, самоотчетена загуба на тегло над 20 килограма и които понастоящем не са били с наднормено тегло, са имали рискове от рак на ендометриума, подобни на тези при жени без тегло, които никога не са отслабвали.

Наблюдателното проучване на Инициативата за женско здраве (WHI), което измерва серийните тегла със свързано запитване за преднамереност на загубата на тегло, предоставя уникална възможност да се оцени връзката на промените в теглото и риска от рак на ендометриума чрез преднамереност за загуба на тегло сред етнически разнообразна популация от жени в менопауза.

WHI е предназначен за справяне с основните причини за заболеваемост и смъртност при жени в менопауза 9 и включва както набор от клинични проучвания, така и наблюдателно проучване. Подробности за проектирането и изпълнението на програмата WHI са публикувани другаде. 10-14 Накратко, 161 808 жени на възраст от 50 до 79 години с очаквано оцеляване над 3 години са били наети в 40 клинични центъра в Съединените щати между 1 септември 1993 г. и 31 декември 1998 г. Участници в обсервационното проучване са 93 676 жени, които са били недопустими или незаинтересовани да участват в клиничните изпитвания. Проучването е одобрено от институционални съвети за преглед в клиничните центрове и участниците предоставят писмено информирано съгласие.

Информацията за ковариати от интерес е събрана от въпросници, администрирани на изходно ниво. Информация за употребата на хормонална терапия в менопауза е събрана по време на интервюта, които включват преглед на контейнерите за лекарства. Расата/етническата принадлежност е документирана чрез самоотчет на изходно ниво. Теглото и височината се измерват с помощта на стандартизиран подход при посещения в клиника и се изчислява индексът на телесна маса (ИТМ).

Следните участници бяха изключени от кохортата за този анализ: жени, които са имали анамнеза за рак (с изключение на немеланомния рак на кожата; n = 10 197) на изходно ниво; жени, които са били записани в WHI, но не са предоставили информация за проследяване (n = 422); жени, претърпели хистеректомия преди записване (n = 33 317); жени, които са имали липсваща стойност на експозиции от интерес и големи смущаващи фактори (n = 11 081); жени, чийто ИТМ е по-малък от 18,5 kg/m 2 (под тегло; n = 837); и жени, които са имали диагноза рак на ендометриума, са имали хистеректомия, са умрели или са били загубени за проследяване между изходното ниво и посещението през годината 3 (n = 1029) След изключвания, 36 793 жени останаха за допълнителен анализ.

Проследяването продължи през първоначално посочената дата на завършване на 31 март 2005 г. Допълнителното проследяване изискваше две допълнителни писмени съгласия, получени при 78% от оцелелите участници.

Всички инцидентни случаи на рак на ендометриума, диагностицирани след посещението през третата година, са основният резултат от проучването. Появите на рак на ендометриума първоначално бяха идентифицирани чрез самоотчет от въпросници, прилагани ежегодно, потвърждавани от преглед на медицинските досиета и кодирани централно в клиничния координационен център съгласно указанията на SEER. За тези анализи участниците бяха наблюдавани от посещението година-3 до първата от диагнозата рак на ендометриума, дата на хистеректомия, дата на смърт, загуба от проследяване или край на текущото проследяване (30 септември, 2015).

Промяната в теглото между изходното ниво и годината 3 се изчислява от измерените тегла и се групира в три категории: стабилно тегло, загуба на тегло или наддаване на тегло. Трите категории бяха дефинирани по два начина: въз основа на действителна промяна в телесното тегло (стабилно тегло или промяна в рамките на ± 10 паунда; загуба на тегло ≥ 10 паунда спрямо изходното тегло; и наддаване на тегло ≥ 10 паунда от изходното тегло) и въз основа на процентна промяна в телесното тегло (стабилно тегло или промяна в рамките на ± 5%; загуба на тегло ≥ 5% от изходното ниво и наддаване на тегло ≥ 5% от изходното ниво).

Освен това, при проследяването на 3-годишната година, жените бяха попитани във въпросник „През последните 2 години спечелихте ли или загубихте 5 или повече килограма?“ и „Дали промяната е била умишлена или неволна?“ Информацията е използвана за категоризиране на загубата на тегло като преднамерена или неволна.

Таблица 1. HR и 95% CI за връзката между промяната на теглото и риска от рак на ендометриума

Таблица 2. Мултивариативно коригирани HR и 95% CI за връзката между промяната на теглото и риска от рак на ендометриума, стратифициран от ИТМ

Изследвахме връзките между промяната на теглото и риска от рак на ендометриума, стратифициран от модификатори на потенциални ефекти, включително ИТМ (нормално тегло, наднормено тегло и затлъстяване), употреба на хормонална терапия в менопауза (никога, никога употребяващи само естроген или изключително естроген плюс прогестин) и възраст на изходно ниво (50 до 59, 60 до 69, ≥ 70 години). Наблюдавахме значително по-нисък риск от рак на ендометриума, свързан със загуба на тегло при жени със затлъстяване, но не и при жени с нормално тегло или с наднормено тегло (Таблица 2). Има 48% по-нисък риск при жени със затлъстяване, които умишлено отслабват, когато промяната на теглото се измерва в килограми (HR, 0,52; 95% CI, 0,30 до 0,90), и 56% по-нисък риск, когато промяната на теглото се измерва като процент (HR, 0.44; 95% CI, 0.25 до 0.78). The P Стойността на теста за взаимодействие е 0,07, когато промяната на теглото е измерена в лири и е била 0,10, когато промяната на теглото е измерена като процент.

Наблюдавахме по-висок риск от рак на ендометриума, свързан с наддаване на тегло ≥ 10 паунда при жени без анамнеза за употреба на менопаузален хормон, но не и при жени с анамнеза за употреба на хормони (Таблица 3). Също така наблюдавахме по-нисък риск от рак на ендометриума, свързан с умишлена загуба на тегло, измерено в килограми или като процент при жени с анамнеза за естроген плюс прогестин, използвани изключително, но не и при жени без употреба на хормони или само с естроген (P за тест за взаимодействие = .02, когато промяната на теглото е измерена в лири; P = .6, когато измереното тегло е измерено като процент). Връзката между промяната на теглото и риска от рак на ендометриума не се различава според възрастта.

Таблица 3. Мултивариативно коригирани HR и 95% CI за връзка между промяната на теглото и риска от рак на ендометриума, стратифициран от хормонална употреба

В анализ на чувствителността на подтипове на загуба на тегло и рак на ендометриума се забелязва по-силна връзка между умишлената загуба на тегло и риска от рак на ендометриума тип I в сравнение с общите резултати. Например, в сравнение с жените, които са имали стабилно тегло (± 5%), жените, които са имали умишлено отслабване, са имали 52% по-нисък риск от рак на ендометриума тип I (HR, 0,48; 95% CI, 0,30 до 0,76) като цяло; затлъстелите жени, които са имали умишлена загуба на тегло, са имали 74% по-нисък риск в сравнение със затлъстелите жени със стабилно тегло (HR, 0,26; 95% CI, 0,12 до 0,57). Резултатите от втория анализ на чувствителността показват, че жените, които умишлено са отслабнали и са имали нормален ИТМ на 3 години (т.е. 2), имат същия риск от рак на ендометриума като жените, поддържащи стабилен нормален ИТМ (Приложение Таблица А2, само онлайн).

В това голямо проспективно проучване на жени в постменопауза, след като анализите бяха коригирани за ИТМ и други потенциални объркващи фактори, умишлената загуба на тегло беше свързана с по-нисък риск от рак на ендометриума, особено сред затлъстелите жени.

Предишни проучвания 3-6, които са изследвали връзката между рака на ендометриума и загубата на тегло, са обмисляли промяна на теглото през целия живот на възрастните, без да се фокусира върху промяната през периода на постменопаузата, и са били базирани на самоотчетени тегла. Едно проучване за контрол на случаи 5 и едно кохортно проучване 4 са свързани със самоотчитане на загуба на тегло с по-нисък риск от рак на ендометриума. Едно проучване за контрол на случая 6 съобщава, че жените, които умишлено са отслабнали и са поддържали, че загубата на тегло не са изложени на по-висок риск от рак на ендометриума, отколкото жените, поддържащи нормално тегло през цялото време. Подобен резултат е докладван и в проучването за здравето на жените в Айова. 3

Доколкото ни е известно, това проучване е първото, което използва измерено изходно и последващо тегло с преднамереност за загуба на тегло, изследвано за относително кратък период, за да свърже временно измерената промяна на теглото при жени в менопауза. В тази обстановка умерената загуба на тегло е свързана със значително по-нисък риск от рак на ендометриума. Освен това, въпреки че умишлената загуба на тегло е свързана със значително по-нисък риск от рак на ендометриума, непреднамерената загуба на тегло не е била такава. Тези открития показват, че при жените в постменопауза може да не е твърде късно загубата на тегло да предложи потенциални ползи за здравето.

В нашето изследвано население по-ниският риск от рак на ендометриума, свързан със загуба на тегло, е по-изразен при жени, които са били със затлъстяване в началото. Не са ни известни други проучвания, при които асоциациите на загуба на тегло и риск от рак на ендометриума са били разслоени от ИТМ. Нашите открития обаче съвпадат с докладите, че продължителната загуба на тегло след бариатрична хирургия е свързана с по-нисък риск от рак на ендометриума при жени със силно затлъстяване. 16-18

Повечето предишни проучвания, които са изследвали връзката между абсолютното наддаване на тегло по време на зряла възраст и риска от рак на ендометриума, отчитат положителни връзки. 4-6,19-21 Наблюдавахме значителна положителна връзка между наддаването на тегло ≥ 10 паунда и риска от рак на ендометриума при жени без употреба на хормони. В рандомизираното клинично проучване на WHI за хормонална терапия естроген плюс прогестин значително намалява честотата на рак на ендометриума. 22 В настоящите ни анализи по-ниският риск от рак на ендометриума, свързан със загуба на тегло, е по-изразен при жени с употребата на естроген плюс прогестин. За разлика от това, в няколко предишни проучвания, употребата на хормонална терапия в постменопауза значително намалява връзката между затлъстяването и по-високия риск от рак на ендометриума. 20,23,24

Силните страни на това проучване включват големия перспективен дизайн с дългосрочно проследяване, централно присъдени случаи на рак на ендометриума, подробна информация за потенциалните смущаващи фактори, измерено изходно и последващо телесно тегло и определяне на умишлено или неволно отслабване, свързано с периода на измерените телесни тегла. Ограниченията обаче заслужават да бъдат споменати. Нашите открития са ограничени до жени в постменопауза и не отчитат промяна в теглото след 3 години проследяване. Ако една жена отслабне между 1 и 3 години и след това възвърне или дори увеличи теглото си, тя е анализирана като член на групата за отслабване, погрешната класификация е по-вероятно да направи нашите открития консервативни.

В заключение, умишлената загуба на тегло при жени в менопауза е свързана с по-нисък риск от рак на ендометриума, особено сред жените със затлъстяване. Тези открития трябва да мотивират програмите за отслабване при жени със затлъстяване в постменопауза.

Програмата за женска здравна инициатива (WHI) се финансира от Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта, Националните здравни институти, Министерството на здравеопазването и социалните услуги на САЩ чрез договори № HHSN268201600018C, HHSN268201600001C, HHSN268201600002C, HHSN268201600003C и HHSN268201600004. Кратък списък на разследващите WHI е в Приложението (само онлайн).

Вижте придружаващата редакция на страница 1149

Концепция и дизайн: Juhua Luo, Rowan T. Chlebowski, Michael Hendryx

Предоставяне на учебни материали или пациенти: Роуан Т. Хлебовски

Събиране и събиране на данни: Juhua Luo, Rowan T. Chlebowski, Jean Wactawski-Wende

Анализ и интерпретация на данни: Всички автори

Писане на ръкопис: Всички автори

Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори

Отговаря за всички аспекти на работата: Всички автори

По-долу е представена информация за разкриване, предоставена от авторите на този ръкопис. Всички взаимоотношения се считат за компенсирани. Връзките са самостоятелни, освен ако не е отбелязано. I = Непосредствен член на семейството, Inst = Моята институция. Връзките може да не са свързани с предмета на този ръкопис. За повече информация относно политиката на ASCO за конфликт на интереси, моля, вижте www.asco.org/rwc или ascopubs.org/jco/site/ifc.

Няма връзка за разкриване

Няма връзка за разкриване

Няма връзка за разкриване

Собственост на акции или друга собственост: Метастат

Консултантска или консултативна роля: Метастат

Патенти, лицензионни възнаграждения, друга интелектуална собственост: Патент за туморна микросреда на метастази; патент за едновременно извличане на ДНК/РНК от фиксирани с формалин парафинови проби

Няма връзка за разкриване

Онорария: Днешният диетолог

Няма връзка за разкриване

Няма връзка за разкриване

Няма връзка за разкриване

Няма връзка за разкриване

Няма връзка за разкриване

Финансиране на научните изследвания: Merck (Inst), Amgen (Inst), AstraZeneca (Inst), Bristol-Myers Squibb (Inst)

Консултантска или консултативна роля: Novartis Pharmaeuticals (Inst)

Програмен кабинет (Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта, Бетесда, Мериленд) следователи: Жак Росуу, Шари Людлам, Джоан Макгоуан, Лесли Форд и Нанси Гелер

Изследователи на Клиничния координационен център (Фред Хътчинсън, Център за изследване на рака, Сиатъл, Вашингтон): Гарнет Андерсън, Рос Прентис, Андреа ЛаКруа и Чарлз Куперберг

Индивидуални изследователи в академичния център: JoAnn E. Manson (Brigham and Women Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA); Барбара В. Хауърд (Институт за здравни изследвания MedStar/Университет Хауърд, Вашингтон, окръг Колумбия); Марсия Л. Стефаник (Станфордски изследователски център за превенция, Станфорд, Калифорния); Ребека Джаксън (Държавният университет в Охайо, Колумб, Охайо); Синтия А. Томсън (Университет на Аризона, Тусон/Финикс, Аризона); Жан Вактавски-Уенде (Университет в Бъфало, Бъфало, Ню Йорк); Мариан Лимахер (Университет на Флорида, Гейнсвил/Джаксънвил, Флорида); Дженифър Робинсън (University of Iowa, Iowa City/Davenport, IA); Луис Кълър (Университет в Питсбърг, Питсбърг, Пенсилвания); Сали Шумакър (Училище по медицина на Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина); Робърт Брунър (Университет на Невада, Рино, НВ); и Карън Л. Марголис (Университет на Минесота, Минеаполис, Минесота)

Изследване на паметта на Инициатива за женско здраве (Медицински факултет на Университета Уейк Форест, Уинстън-Салем, Северна Каролина) изследовател: Марк Еспеланд

Таблица А1. Базови характеристики на участниците по процент на изменение на теглото между изходното ниво и годината 3

Таблица А2. HR и 95% CI за връзката между промяната на ИТМ и риска от рак на ендометриума