Анастасия-Стефания Алексопулос

1 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

2 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център Дърам, VA, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Али Камар

1 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

2 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център Дърам, VA, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Катрин Хътчинс

1 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

2 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център Дърам, VA, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Матю Дж. Кроули

1 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

2 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център Дърам, VA, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Брайън С. Партида

1 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

2 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център Дърам, VA, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Джон Р. Гайтън

1 Катедра по медицина, Отдел по ендокринология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

Резюме

Цел на прегледа

Умерената хипертриглицеридемия е изключително често срещана при диабет и има все повече доказателства, че тя допринася за остатъчен сърдечно-съдов риск при пациенти, оптимизирани със статини. Основните опити с фибрати дадоха неубедителни резултати по отношение на сърдечно-съдовата полза от понижаването на триглицеридите, въпреки че имаше сигнал за подобрение сред пациентите с високи триглицериди и липопротеини с ниска плътност (HDL) - фенотипът на „диабетната дислипидемия“. Доскоро нито едно проучване не е изследвало априори въздействието на понижаването на триглицеридите при пациенти с диабетна дислипидемия, които вероятно са сред пациентите с най-висок сърдечно-съдов риск.

Последни открития

В неотдавнашното проучване REDUCE IT, омега-3 мастнокиселинният икозапен етил демонстрира ефикасност при понижаване на сърдечно-съдови събития при пациенти с високи триглицериди, нисък HDL и оптимизиран за статини липопротеин (LDL). Текущото проучване PROMINENT изследва въздействието на пемафибрат при подобна популация пациенти.

Обобщение

Възникващите данни показват, че понижаването на триглицеридите може да намали остатъчния сърдечно-съдов риск, особено при високорискови пациенти с диабетна дислипидемия.

Въведение

В сравнение с пациенти без диабет, хората с диабет са с 2–4 пъти по-голям риск от инсулт и смърт от сърдечни заболявания [1]. Повишените нива на триглицеридите са често срещани при пациенти с диабет тип 2. Дискусиите относно сърдечно-съдовия риск, свързан с умерена хипертриглицеридемия, ескалират. Докато липопротеинът с ниска плътност (LDL) е добре установен рисков фактор за диабет и статините остават терапия от първа линия за намаляване на сърдечно-съдовия риск, стана ясно, че съществува „остатъчен риск“ за сърдечно-съдови заболявания, въпреки постигането на целта Нива на LDL-C [2 ••].

Метаболизъм на триглицеридите и диабетна дислипидемия

Мастните киселини и глюкозата играят основна роля в снабдяването с енергия на телесните тъкани по време на цикли на хранене и на гладно. В допълнение към съхранението на енергия в адипоцитите и други клетки, триглицеридите осигуряват насипния транспорт на естерифицирани мастни киселини в циркулиращите хиломикрони, липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и техните остатъци. Заедно те се наричат ​​богати на триглицериди липопротеини (TRL). Вижте фиг. 1 за схема на метаболизма на TRL, по-конкретно как TRL на плазмата взаимодейства с органични системи и други липопротеинови частици.

възникващи

Богат на триглицериди метаболизъм на липопротеини. TRL, богати на триглицериди липопротеини; VLDL, липопротеин с много ниска плътност; FA, мастни киселини; LPL, липопротеин липаза; TG, триглицериди; CE, естери на холестерола; CETP, протеин за пренос на холестерилов естер; LDL, липопротеин с ниска плътност; HDL, липопротеин с висока плътност; NEFA, нестерифицирани мастни киселини; HSL, хормоночувствителна липаза; ATL, адипоцитна триглицеридна липаза

Мастните киселини от храната се включват до голяма степен в триглицеридите в чревните лигавични клетки и се секретират в хиломикрони, които заобикалят черния дроб и навлизат в системното кръвообращение чрез чревна лимфа през гръдния канал.

След това хиломикроните доставят хранителни мастни киселини в периферните тъкани чрез действието на липопротеин липаза (LPL), която хидролизира хиломикрон триглицерид за освобождаване на свободни мастни киселини, генерирайки остатъци от хиломикрон в процеса.

Черният дроб получава някои мастни киселини от допълнителна липолиза и поглъщане на остатъчни липопротеини. Други важни източници на чернодробни мастни киселини са (1) de novo чернодробна липогенеза и (2) усвояване на нестерифицирани мастни киселини (NEFA), които циркулират в плазмата, свързани с албумин. NEFA се освобождават от адипоцитите чрез действието на хормоночувствителна липаза (HSL) и адипоцитна триглицеридна липаза. Достъпът на тези вътреклетъчни ензими до адипоцитния триглицерид се потиска от инсулина и се активира, когато нивата на инсулин са много ниски [23]. Прекомерното освобождаване на NEFA от адипоцитите при условия на инсулинова резистентност и/или дефицит изглежда е основен двигател на дислипидемия при диабет, както и при инсулинорезистентни състояния като затлъстяване [24].

Циркулиращият VLDL претърпява прогресивна липолиза от LPL в периферните тъкани, доставяйки мастни киселини за използване на енергия от мускулите и други тъкани и за съхранение на енергия като триглицериди в адипоцитите. LPL активността също произвежда остатъчни частици на VLDL, наречени липопротеини с междинна плътност (IDL). IDL се връщат в черния дроб, където частично се интернализират и частично се обработват на клетъчната повърхност от чернодробна липаза, за да станат LDL. Инсулинът също стимулира функцията на LPL, така че инсулиновата резистентност допринася за неоптимален метаболизъм на VLDL частици.

Хипертриглицеридемичните състояния могат да възникнат от излишната продукция на VLDL и/или неефективна липолиза. И в двата случая TRL участват в хетерообмен на неутрални липиди (триглицериди и холестерилови естери) с LDL и HDL чрез протеин за пренос на холестерилов естер, което от своя страна води до обогатяване на триглицериди на LDL и HDL частици. Чрез последващото действие на чернодробната липаза LDL частиците стават малки, плътни и по-атерогенни. С подобна липолиза, HDL частиците губят част от своите аполипопротеини, които се десорбират от свиващата се HDL повърхност и претърпяват катаболизъм в бъбреците. Като цяло това води до класическата триада с повишен триглицерид, нисък HDL и малък плътен LDL, който характеризира дислипидемията, свързана с диабет и инсулинова резистентност [24], известна като диабетна дислипидемия.

Вторични причини за хипертриглицеридемия

Преди започване на фармакотерапия е важно да се обмислят и да се отстранят вторичните причини за хипертриглицеридемия. Макар да не е изчерпателен списък, Таблица 1 включва няколко вторични, негенетични причини за хипертриглицеридемия. Трябва да се положат усилия за оптимизиране на навиците на живот и медицинските състояния като средство за понижаване на триглицеридите и, ако е възможно, лекарствата, причиняващи вината, трябва да бъдат прекратени.

маса 1

Вторични причини за хипертриглицеридемия

начин на живот
Диета с висок гликемичен индекс
Висок прием на фруктоза или захароза
Физическо бездействие
Прекомерен прием на алкохол
Злоупотреба с тютюн
Медицинско състояние
Диабет тип 2
Затлъстяване или наднормено тегло
Хипотиреоидизъм
Нефротичен синдром
Синдром на поликистозните яйчници
Синдром на Кушинг
Вирус на човешкия имунен дефицит (ХИВ)
Липодистрофия
Акромегалия
Бременност
Лекарства
Перорални естрогени
Стероиди
Тамоксифен
Атипични антипсихотици
Антиретровирусна терапия
Секвестранти на жлъчните киселини
Тиазиди
Бета-блокери
Циклоспорин
Сиролимус
Производни на ретиноева киселина

Диабетът е често срещан и важен фактор за дислипидемия. Лошо контролираният диабет може да представлява спешна медицинска помощ, изискваща спешна инсулинова терапия, когато води до екстремна хипертриглицеридемия и риск от панкреатит. Когато обаче човек премине от умерен към строг гликемичен контрол, да речем, от хемоглобин А1с от 8,5 до 6,5%, дислипидемичната триада има тенденция да продължи. Диетичните мерки като премахване на подсладени със захар или естествено сладки напитки трябва да бъдат приоритет при всеки пациент с хипертриглицеридемия.

Лекарства за понижаване на глюкозата и триглицериди

Лекарствата за понижаване на глюкозата имат различен ефект върху триглицеридите. Както бе споменато по-горе, инсулинът понижава циркулиращите триглицериди по редица механизми, включително индукция на LPL и потискане на HSL. Метформин е скромен инсулинов сенсибилизатор, който може да понижи триглицеридите, ефект, който изглежда независим от неговите ефекти върху теглото и гликемичния контрол [25, 26 •, 27, 28 •, 29]. Систематичен преглед на 37 проучвания разкрива намаляване на серумните триглицериди средно с 11,5 mg/dL при употреба на метформин, въпреки че са необходими по-високи дози (> 1700 mg на ден) [25].

Пиоглитазон е агонист на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-ϒ (PPAR-ϒ); силен инсулинов сенсибилизатор с мощен ефект върху триглицеридите. Пиоглитазон може да намали триглицеридите с до 50 mg/dL и да повиши HDL холестерола (HDL-C) с 5 mg/dL [26 •, 27, 28 •, 29], въпреки че LDL холестеролът (LDL-C) също се повишава. Важно е обаче да се отбележи, че повишаването на LDL-C не означава непременно по-висок сърдечно-съдов риск. Всъщност броят на LDL частиците (LDL-P) по-добре улавя изключителната атерогенност на малки, плътни LDL частици, които носят по-малко холестерол от големите, плаващи LDL [30, 31]. Пиоглитазон намалява плътните атерогенни LDL частици [32]; следователно е правдоподобно това наблюдавано покачване на LDL-C да отразява увеличаване на размера на LDL частиците, а не на броя на частиците (LDL-P). За разлика от пиоглитазон, розиглитазон е PPAR-ϒ агонист с по-неблагоприятно въздействие върху липидите, тъй като някои проучвания отчитат неутрален ефект, докато други отбелязват повишаване на триглицеридите [26 •, 27, 28 •, 29].

Сулфонилурейните продукти, които действат чрез увеличаване на освобождаването на инсулин от бета клетки, не са показали постоянен ефект върху липидите [29, 33].

По-новите средства за понижаване на глюкозата са показали предимство в способността им да подобряват триглицеридите. Агонистите на рецептора на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1) подобряват хипертриглицеридемията на гладно и след хранене със средно намаление до 27 mg/dL, но без постоянен ефект върху нивата на HDL [26 •, 28 •, 34, 35 ••, 36]. За разлика от GLP-1 рецепторните агонисти, които осигуряват надфизиологични нива на циркулиращ GLP-1, инхибиторите на дипептидил пептидаза 4 (DPP4) повишават ендогенните нива на GLP-1. По този начин DPP-4 инхибиторите обикновено оказват по-умерен ефект върху триглицеридите [26 •, 29], въпреки че се съобщава за средно намаление на триглицеридите до 26 mg/dL [28 •]. По неясни причини саксаглиптинът е изключение от типичния DPP-4 инхибиторен ефект, тъй като постоянно изглежда липидно неутрален [26 •, 29]. Освен загуба на тегло (само агонисти на GLP-1 рецепторите) и гликемичен контрол, терапиите, базирани на инкретин, могат да понижат триглицеридите чрез насърчаване на GLP-1-медиирано забавяне на изпразването на стомаха, намаляване на абсорбцията на чревен триглицерид и последващо намаляване на синтеза на хиломикрон [37] . Допълнителни механизми вероятно медиират ефектите на GLP-1 върху липидния метаболизъм, въпреки че тепърва трябва да бъдат напълно изяснени.

Инхибиторите на котранспортер-2 на натриевата глюкоза (SGLT2) увеличават HDL и водят до 10% намаляване на триглицеридите, но също така повишават LDL-C [26 •, 28 •]. Въпреки опасенията от увеличаване на LDL-C, SGLT2 инхибиторите имат кардиопротективни ефекти при диабет тип 2 [38 •] и подобно на пиоглитазон, те намаляват малките, плътни LDL частици с последващо преминаване към големи, плаващи, по-малко атерогенни LDL [39 • ].

Установени методи за понижаване на триглицеридите

Диета и начин на живот

Важно е да се има предвид, че сърдечно-съдовата полза от омега-3 мастните киселини може да бъде медиирана не само чрез редукция на триглицеридите, но и от техните противовъзпалителни, антиоксидантни и антиаритмични свойства [69]. Остава да се определи дали други методи за понижаване на триглицеридите ще имат подобно въздействие върху сърдечно-съдовите резултати и резултатите от PROMINENT ще бъдат особено информативни в това отношение.

Допълнителни текущи проучвания изследват ефектите на омега-3 мастни киселини с умерени и високи дози върху сърдечно-съдовите резултати. Тези проучвания включват RESPECT-EPA (рандомизирано проучване за оценка на ефикасността на вторичната профилактика на комбинираната терапия - статини и EPA; регистър на клиничните изпитвания № UMIN000012069), проучване за вторична профилактика в Япония, изследващо комбинацията от статини и EPA (1,8 g дневно), и EVAPORATE (Ефект на Vascepa върху подобряването на коронарната атеросклероза при хора с високи триглицериди, приемащи статинова терапия; ClinicalTrials.gov номер,), който ще изследва ефектите на Icosapent ethyl (Vascepa), 4 g дневно, върху коронарната атеросклероза при пациенти с хипертриглицеридемия -статинова терапия. STRENGTH (Изследване на резултатите за оценка на остатъчното намаляване на STatin с EpaNova при пациенти с висок сърдечно-съдов риск с хипертриглицеридемия) е проучване, което ще изследва остатъчното намаляване на сърдечно-съдовия риск с 4 g дневно EPA/DHA (Epanova) и статинова терапия, спрямо царевично масло с терапия със статини (номер на ClinicalTrials.gov,). И накрая, икозабутатът е синтетична омега-3 мастна киселина в процес на разработване и нововъзникващи доказателства сочат, че освен че понижава триглицеридите, той има и антифибротични свойства, които могат да се окажат полезни при неалкохолен стеатохепатит [70 •, 71 •].

Ниацин

Ниацинът или никотиновата киселина намалява нивата на триглицеридите и увеличава HDL с до 30%, когато се използват дози от 1,5–3 g дневно [72]. Ниацинът може да доведе до 15% намаление на LDL-C и 25% намаляване на нивата на липопротеини (a) [72, 73]. Фибратите се използват по-често от ниацин за понижаване на триглицеридите, тъй като те са по-мощни и се понасят по-добре. Изказани са опасения относно тенденцията на ниацин към влошаване на гликемичния контрол [74–76], въпреки че пациентите с диабет, които имат умерен до добър гликемичен контрол, могат безопасно да използват ниацин при умерени дози [77, 78]. Други неблагоприятни ефекти, които могат да възпрепятстват употребата на ниацин, включват зачервяване и по-рядко екзема-подобен кожен обрив, acanthosis nigricans и стомашно-чревен дистрес.