Предотвратява ли едновременното приложение на N-ацетилцистеин (NAC) с аминогликозиди развитието на ототоксичност и безопасно ли е?

преглед

Какъв е долният ред?

Едновременното приложение на NAC намалява риска от ототоксичност с 80% и е установено, че е безопасно.

Защо да чета нататък?

NAC може да бъде ефективна стратегия за намаляване на ототоксичността при пациенти, лекувани с аминогликозид в контекста на мултирезистентна туберкулоза.

Въведение

Ототоксичността е потенциално тежък страничен ефект на аминогликозидните антибиотици. Аминогликозидите индуцират апоптоза на вътрешната и външната космена клетка - слуховите и вестибуларните сензорни рецептори в кохлеята. Тази апоптоза се медиира от нарушаване на синтеза на митохондриален протеин с последващо генериране на свободни радикали. 1, 2 Тъй като сензорният епител на кохлеята на бозайниците има слаб регенеративен капацитет, 3 тази апоптоза води до необратима загуба на слуха и равновесието. 4 Загуба на слуха, който засяга главно високочестотни тонове, може да прогресира дори след прекратяване на лечението поради натрупването на свободни радикали и е необратим.

Налични са ограничени интервенции за предотвратяване или подобряване на загубата на слуха при пациенти, получаващи инжекционно медикаментозно лечение от втора линия за MDR-TB. Стрептомицин (аминогликозид, използван преди това за лечение на туберкулоза, но сега рядко използван) и капреомицин се считат за по-малко ототоксични от амикацин или канамицин, 8, 9, но могат да бъдат по-малко ефективни.10 Увеличаването на дозовия интервал до три пъти седмично, а не ежедневно е доказано, че оказва влияние върху ототоксичността.8 Въпреки че терапевтичното наблюдение на лекарството се препоръчва за амикацин и стрептомицин, това не е лесно достъпно за капреомицин и канамицин, особено в условия с ниски ресурси, където се управлява по-голямата част от МЛУ-ТБ. Основните опции, които могат да се използват за предотвратяване на прогресията на загубата на слуха, след като бъде открита, включват спиране на лекарството, намаляване на дозата или увеличаване на дозовия интервал. Нито една от тези стратегии обаче не е била систематично оценявана и към днешна дата липсват доказателства за някаква полза от промяна в дозата и интервала. Освен това тези възможности могат да намалят ефикасността на лечението и да намалят шанса за излекуване чрез компрометиране на режима.

Тъй като кохлеарното увреждане на космените клетки се причинява от реактивни кислородни видове, теоретично е възможно тези ефекти да се смекчат чрез едновременно приложение на антиоксиданти.11, 12 Аспиринът, установен антиоксидант, предпазва от загуба на слуха при възрастни, лекувани с гентамицин. Съвсем наскоро няколко проучвания при пациенти на диализа показват защитен слухов ефект на N-ацетилцистеин (NAC), когато се прилага едновременно с гентамицин или амикацин.14-17 NAC, съдържащ тиол антиоксидант, е успешно и утвърдено лечение, което подобрява чернодробната и бъбречна токсичност при предозиране на ацетаминофен (парацетамол) и индуцирано от контраста увреждане на бъбреците.18, 19 Освен това NAC е бил използван както при животни, така и при хора за намаляване на ототоксичността, предизвикана от цисплатин и шум.20–26

NAC е на разположение в клиничната практика от няколко десетилетия и се използва предимно за лечение на интоксикация с ацетаминофен. Може да се прилага интравенозно, орално или чрез инхалация. Пероралната бионаличност е 6–10% поради метаболизма на първо преминаване.27 Интравенозният NAC крие малък риск от анафилаксиноподобна реакция, включително обрив, сърбеж, ангиоедем, бронхоспазъм и рядко хипотония.28 NAC, прилаган през устата, се свързва с ниско ниво токсичност, с докладвани не животозастрашаващи странични ефекти, включително гадене, повръщане, ринорея, сърбеж и тахикардия.

Към днешна дата проучванията, изследващи дали NAC може да предотврати индуцирана от аминогликозиди ототоксичност, оценяват прилагането на NAC само за кратки периоди (10-14 дни) и няма проучвания за оценка на въздействието на NAC върху полипептидите. Ако обаче NAC трябва да се използва в контекста на MDR-TB за намаляване на индуцираната от аминогликозиди ототоксичност, ще трябва да се прилага в продължение на много месеци. NAC се използва за продължителни периоди при пациенти с муковисцидоза, ХОББ и психични разстройства.29–31. Към днешна дата обаче проучванията не са оценявали специално профила на безопасност и страничните ефекти, свързани с продължителната употреба на NAC.

За да се оцени потенциалът за използване на NAC при лечение на MDR-TB, този преглед има за цел да определи ефекта на NAC върху развитието на ототоксичност при едновременно приложение с аминогликозиди, както и профила на безопасност и странични ефекти при продължителен (> 6 седмици) Администрация на NAC.

Методи

Този преглед беше извършен съгласно критериите на групата за предпочитани отчети за систематични прегледи и мета-анализи и беше разработен протокол преди провеждането на прегледа.

Рандомизирани контролирани проучвания и сравнителни наблюдателни проучвания са допустими за включване, ако съобщават за ефикасност на едновременното приложение на NAC за превенция на ототоксичността при пациенти, получаващи лечение с аминогликозиди, или ако NAC се прилага дългосрочно (≥6 седмици), независимо от индикацията. Доклади от случаи и серии от случаи (, 31, 33–57 Референтни списъци на всички проучвания, идентифицирани чрез горните методи и библиографии на систематични прегледи или мета-анализи бяха разгледани. Окончателното споразумение за включване на изследването беше определено чрез консенсус (WFE, KK).

Извличане и управление на данни

Извличането на данни се извършва независимо, в два екземпляра, като се използва стандартизиран формуляр за извличане на данни. Данните относно ефикасността включват информация за интервенцията (брой лица в интервенцията (получаващи NAC) и контролни групи и доза, честота, продължителност и серумна концентрация на аминогликозид и NAC), резултати (брой лица с доказателства за ототоксичност на група) и характеристики на пациента (възраст, пол и наличие на съпътстващи заболявания). За прегледа, изследващ безопасността, са записани основното състояние, за което е бил приложен NAC, критерии за изключване, възраст, пол и съпътстващи заболявания, както и дозата на NAC, честотата и продължителността, броят на нежеланите събития, броят на смъртните случаи и оттеглянията, свързани с NAC.

Качество на включените изследвания

За рандомизирани проучвания, изследващи ефикасността на ототоксичността, беше използван инструментът Cochrane за риск от пристрастия за оценка на качеството на рандомизирани контролирани проучвания и тази информация беше използвана за информиране на цялостна оценка на качеството при използване на GRADE. Проучванията, докладващи данни за безопасност, бяха оценени, като се вземе предвид дизайнът (ретроспективна/перспективна), разпределение на интервенцията (рандомизирана, нерандомизирана), използване на плацебо, заслепяване на участници и/или изследователи и стратегия за наблюдение.

Анализ на данни

Изчислява се относителният риск (RR), разликата в риска и честотата на събитията и съответните 95% CI за предотвратяване на отоксичност и странични ефекти/нежелани събития. За измерване на относителния ефект се прилага методът Haldane в случай на нулеви резултати в едно рамо; за честотите данните бяха трансформирани преди обединяването с помощта на стандартни методи.58, 59 Данните бяха обединени с помощта на модел с фиксирани ефекти и хетерогенността беше оценена с помощта на статистиката I 2. 60 Обединени оценки на честотата, съотношения на риска, разлика в риска и съответстващи 95% CI за изчислява се специфичен страничен ефект, общо изтегляне и смърт и оттегляне, свързани с NAC. Включени са само плацебо-контролирани проучвания и проучвания, в които се прилага само NAC, за да се изчислят обобщените оценки за странични ефекти. Претеглените медиани са изчислени за дозата и продължителността на NAC. Всички анализи на данни бяха извършени с помощта на Stata V.12.0.

Резултати

От 5941 идентифицирани уникални цитата, в този преглед са включени 86 проучвания, сред които само три проучвания съобщават за ефикасността на NAC за предотвратяване на ототоксичност в контекста на употребата на аминогликозиди и 83 съобщават за дългосрочна (≥6 седмици) употреба на NAC за други цели (виж допълнителна онлайн фигура S1). Не са идентифицирани проучвания за оценка на употребата на NAC заедно с аминогликозид за лечение на MDR-TB.

Предотвратяване на ототоксичност

Проучвания, изследващи ефекта на NAC при предотвратяване на индуцирана от аминогликозиди ототоксичност

Ефект на N-ацетилцистеин върху индуцираната от аминогликозиди ототоксичност.

Рискът от пристрастия е висок, тъй като две от трите проучвания са отворени и не включват контролна група с плацебо (таблица 2). Цялостното качество на доказателствата е оценено като ниско/много ниско поради риск от пристрастия и непрякост (различна популация от пациенти).

Оценка на качеството на проучванията, включени за оценка на ефекта на NAC върху индуцираната от аминогликозиди ототоксичност

Дългосрочна употреба на NAC

Повече от половината от проучванията (n = 49) съобщават за броя на пациентите, оттеглени от проучването; от тях 34 съобщиха причината за оттеглянето. Няма съобщения за смъртни случаи, дължащи се на администрацията на NAC. Няма разлика в риска от цялостно отнемане с обобщен RR от 1,06 (95% CI 0,96 до 1,17, I 2 0%) и обобщена разлика в риска от 0,9% (95% CI 0,6% до 2,5%, I 2 0 %) в NAC в сравнение с контролната група. Освен това не е имало повишен риск от оттегляне, свързан с NAC (обединен RR 0,74 (95% CI 0,59 до 0,93, I 2 31%)) и обединената разлика в риска е -1,6% (95% CI -2,8% до 0,0%, I 2 67%) при сравняване на NAC с плацебо или контролна група (фигура 2). Сборът на смъртността е 1,1 (95% CI 0,91 до 1,31, I 2 0%) в седемте проучвания, отчитащи данни за смъртните случаи.

Риск от оттегляне, свързан с N-ацетилцистеин.

Събраните оценки за специфични нежелани реакции са представени в таблица 3. Най-често съобщаваните нежелани реакции са коремна болка, гадене и повръщане и диария. Рискът от коремна болка (сбор RR 1,4 (95% CI 1,1 до 2,8)), гадене и повръщане (сбор RR 2,0 (95% CI 1,3 до 3,0)), диария (сбор RR 1,8 (95% CI 1,0 до 3,2)) и артралгия (обобщен RR 2.2 (95% CI 1.2 до 4.1)) са значително увеличени при пациенти, получаващи NAC в сравнение с плацебо. Събраните разлики в риска за всички тези нежелани реакции са сравнително малки, вариращи от 1,6% при диария до 6,1% гадене. Рисковете от главоболие, обрив, замаяност, спазми и сънливост не са се увеличили значително.

Сборна оценка на честотата на специфични странични ефекти с рискови съотношения и рискови разлики

Оценката на качеството беше предизвикателна, тъй като не се съобщава за процедури за установяване на странични ефекти. Освен това, повечето проучвания не съобщават за смърт и прекратяване на лечението поради странични ефекти (вж. Допълнителна онлайн таблица S5).

Дискусия

Този преглед идентифицира три рандомизирани проучвания, докладващи защитен ефект на NAC при предотвратяване на индуцирана от аминогликозиди ототоксичност при пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност. Кратката продължителност на приложението на аминогликозиди (максимум 3 седмици) и избраната популация пациенти означават, че може да се направи ограничено заключение относно приложимостта на тези резултати към MDR-TB. Общото качество на доказателствата, информиращи тази интервенция, беше оценено като ниско.

Този преглед предоставя доказателства за безопасността при продължително приложение на NAC. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на NAC, са потенциално добавъчни към тези, свързани с лекарства от туберкулоза от втора линия, различни от аминогликозидите.61, 62 Стомашно-чревните странични ефекти, като гадене и повръщане, са свързани с тиоамиди, пара-аминосалицилова киселина и флуорохинолони и, макар и да не са животозастрашаващи, сериозно влияят върху поносимостта на режима и следователно е потенциално неизпълнение на лечението с MDR-TB. Неизпълнението на лечението с MDR-TB има значителен принос за лошите резултати от лечението и генерира допълнителна резистентност.63 В допълнение, тежестта на хапчетата, свързана с лечението на MDR-TB, е значителна и въздействието от добавянето на допълнителни лекарства трябва да се обмисли внимателно, претегляйки рисковете и ползи.

Пациентите, получаващи продължителна NAC, са имали различни клинични състояния, включително дихателни, бъбречни, чернодробни, инфекциозни (ХИВ и хепатит С), акушерски и психиатрични заболявания. Тежестта на заболяванията и честотата на други съпътстващи заболявания, включително злоупотреба с наркотици и алкохол, са разнородни в рамките на проучванията, като някои проучвания включват пациенти с животозастрашаващи състояния като идиопатична белодробна фиброза, системна склероза и краен стадий на чернодробно заболяване. Възрастта на включените субекти обхваща деца на възраст под 1 година до пациенти на възраст над 80 години. Три проучвания специално включват бременни жени, като общо 220 получават NAC. Безопасното приложение на NAC при такъв широк спектър от пациенти е успокояващо, когато се обмисля използването му като адювантно лечение при пациенти с MDR-TB. ХИВ инфекцията, злоупотребата с алкохол и наркотици и тютюнопушенето са често срещани при пациенти с MDR-TB.64–66 Освен това значителна част от пациентите, лекувани с MDR-TB, изпитват депресия или развиват чернодробно и бъбречно увреждане в резултат на лечението.67 –69 По този начин безопасността на всяка допълнителна терапия трябва да бъде оценена в контекста както на съпътстващите заболявания, така и на профила на страничните ефекти на лечението с MDR-TB.

Този преглед не можа да оцени потенциалните лекарствени взаимодействия между NAC и лекарства, използвани за лечение на туберкулоза. Опитите, изследващи отопротективните ефекти на NAC, не съобщават за лекарствени взаимодействия между NAC и аминогликозиди. Въпреки това, аминогликозидите и NAC се прилагат едновременно за относително кратка продължителност (2–4 седмици) в сравнение с 8-месечните аминогликозиди, които в момента се препоръчват за лечение на MDR-TB. Липсват данни за взаимодействия между NAC и други противотуберкулозни лекарства, като само едно проучване е проведено при пациенти на първа линия на лечение в Иран70; това проучване рандомизира 60 пациенти, лекувани с първа линия терапия с четири лекарства от туберкулоза (изониазид, рифампицин, етамбутол и пиразинамид), или получаващи 600 mg NAC два пъти дневно в продължение на 2 седмици, или без допълнително лечение. Авторите предполагат, че NAC ще намали честотата на индуциран от лекарства хепатит поради неговите антиоксидантни свойства. Проучването отчита значително намаляване на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата след 2 седмици лечение, но лекарствените взаимодействия не са докладвани специално.

Силните страни на този преглед включват широка стратегия за сложно търсене в пет различни бази данни и без ограничения по отношение на датата на публикуване, езика и настройката. Прегледът на безопасността включва проучвания за прилагане на перорален NAC за минимум 6 седмици, независимо от изследваното заболяване. Това позволи да се направи оценка на безопасността при широк спектър от заболявания и тежест.

Този преглед служи за идентифициране на редица важни ограничения на съществуващата доказателствена база. По-специално, не са идентифицирани проучвания, които да изследват отопротективния потенциал на NAC при пациенти, получаващи аминогликозиди за лечение на MDR-TB. Освен това, повечето проучвания, идентифицирани при прегледа на безопасността, не предоставят достатъчно информация за специфични странични ефекти, което води до лош рейтинг на качеството за целите на прегледа на безопасността. Честотата на изследванията, извършвани за оценка на страничните ефекти, се съобщава само в малка част от проучванията. По този начин установяването на странични ефекти може да е с различно качество в рамките на и в рамките на проучванията. Прегледът не успя да установи систематично качеството на констатациите поради липса на информация.

Благодарности

Isatou N'jie и Timo Pilgram от Knowledge and Library Services, Barts Health NHS trust за помощ при извличането на референции.