Около една трета от случаите на аутизъм могат да бъдат обяснени с недостиг на единичен протеин в мозъка, разкриха учени от Торонто. Констатациите предоставят уникална възможност за разработване на лечения за разстройство, което се корени в пъстър екип от генетични недостатъци.
Изследователите индуцират аутистично поведение при мишки чрез намаляване на нивата на протеин, наречен nSR100 (известен също като SRRM4), който е важен за нормалното развитие на мозъка. Изследването, публикувано в броя на списанието Molecular Cell от 15 декември, се основава на предишната работа на екипите, която показа, че протеинът nSR100 е намален в мозъка на хората с аутизъм.
Екипите бяха ръководени от професорите Бенджамин Бленкоу от Центъра за донели на университета в Торонто и Сабине Кордес от катедрата по молекулярна генетика и здравната система на Синай на изследователския институт Lunenfeld-Tanenbaum.
"Преди това съобщихме за връзка между нивата на протеин nSR100 и аутизма. Но този път показваме, че намалените нива на този протеин наистина могат да бъдат причинители - това е голяма работа. Само като намалим нивата на nSR100 с 50 процента, ние наблюдаваме отличителни белези на аутистично поведение ", каза Кордес.
Данните също така показват, че nSR100 действа като център, който канализира различни молекулярни грешки, които допринасят за аутизма.
Известен най-добре за променено социално поведение, степента на което може да варира значително, аутизмът е често срещано неврологично разстройство, засягащо повече от един процент от населението. Докато произходът му е генетичен, специфичните причини са известни само в малка част от случаите, които попадат в разстройството от аутистичния спектър (ASD). За повечето хора с диагноза ASD причините за тяхното разстройство остават неизвестни.
Проучването U of T предоставя доказателства за огромното влияние, което протеинът nSR100 оказва върху социалното поведение и други характеристики на аутизма. В мозъка nSR100 действа като ключов регулатор на алтернативно сплайсинг - процес, който генерира забележително разнообразие от протеини, градивните елементи на клетките.
Протеините са кодирани в ДНК последователността на гените, но полезните инструкции са разделени и разделени от некодираща ДНК. По време на алтернативно сплайсинг се разплитат некодиращи дистанционни елементи и се събират кодиращи протеинови сегменти, за да се получи завършен протеинов шаблон. Но редът, в който инструкциите за кодиране са свързани, може да се промени, така че един ген може да породи различни протеини. По този начин клетките могат да разширят своята протеинова кутия с инструменти, за да надминат значително броя на гените. Тогава не е изненадващо, че алтернативното снаждане е особено изразено в мозъка, където се смята, че разнообразието от гъбични протеини е движещата сила зад удивителната сложност на мозъка.
Преди това екипът на Бленкоу откри nSR100 и беше показал, че той е намален в мозъка на много аутисти. Това откритие предполага, че аутизмът отчасти може да произтича от натрупване на неправилно снадени протеини в мозъчните клетки. Тогава това може да доведе до грешки в окабеляването на мозъка и аутистично поведение по-надолу по пътя.
Този път екипите решиха да тестват челно дали дефицитът на nSR100 наистина може да причини аутизъм. За да направи това, Mathieu Quesnel-Vallieres, аспирант, съвместно ръководен от Blencowe и Cordes, създаде мутантна мишка, на която липсва nSR100, за да проучи нейното поведение.
Изследователите бяха изумени да установят, че намаляването на нивата на протеин на nSR100 само наполовина е достатъчно, за да задейства поведенческите белези на аутизма, включително избягване на социални взаимодействия и повишена чувствителност към шума. Мутиралите мишки nSR100 също споделят много други характеристики на аутизма с човешки пациенти, като промени в алтернативното снаждане и свързване на мозъка.
Работейки с аспирантка Захра Даргаей и професор Мелани Удин в катедрата по клетъчна и системна биология в Университета в Торонто и с д-р Мануел Иримия от Центъра за геномна регулация в Барселона, изследователите също успяха да покажат, че нивата на nSR100 са свързан с невронната активност. „Ако имате повишаване на невронната активност, какъвто е случаят при много форми на аутизъм, контролираната от nSR100 програма за алтернативно снаждане е нарушена и това вероятно е в основата на аутистичното поведение“, каза Квенел-Валиерес.
„Основна стойност на мишката с дефицит на nSR100 е, че тя може да обясни други причини за аутизъм и как те влияят на невробиологията чрез сближаване на протеина nSR100“, каза Бленкоу, който е и професор в U от катедрата по молекулярна генетика на T. "Нашият модел на мишката също ще служи като полезно тестово поле за малки молекули, които имат потенциал да обърнат дефицита на nSR100 при аутизъм", добави той.
"Вместо да се фокусираме върху отделни мутации, свързани с аутизма, е много по-мощно да се идентифицират регулаторни центрове като nSR100. В бъдеще, ако сте увеличили този протеин малко при пациенти с аутизъм, може да успеете да подобрите някои поведенчески дефицити "каза Кордес.