Яел Лурие

1 Институт по клинична фармакология и токсикология, Медицински център „Хаим Шеба“, Тел Хашомер, Медицинско училище „Саклер“, Университет в Тел Авив, Тел Авив, Хайфа, Израел

прием

2 Отдел за клинична фармакология, здравен център в Рамбам, Медицински факултет на Брус Рапапорт, Технион - Израелски технологичен институт, Хайфа, Израел

Ронен Льобщайн

1 Институт по клинична фармакология и токсикология, Медицински център "Хаим Шеба", Тел Хашомер, Медицинско училище "Саклер", Университет в Тел Авив, Тел Авив, Хайфа, Израел

Даниел Курник

1 Институт по клинична фармакология и токсикология, Медицински център „Хаим Шеба“, Тел Хашомер, Медицинско училище „Саклер“, Университет в Тел Авив, Тел Авив, Хайфа, Израел

Шломо Алмог

1 Институт по клинична фармакология и токсикология, Медицински център "Хаим Шеба", Тел Хашомер, Медицинско училище "Саклер", Университет в Тел Авив, Тел Авив, Хайфа, Израел

Хилел Халкин

1 Институт по клинична фармакология и токсикология, Медицински център "Хаим Шеба", Тел Хашомер, Медицинско училище "Саклер", Университет в Тел Авив, Тел Авив, Хайфа, Израел

Резюме

Значителната вариабилност във връзката доза-отговор на варфарин между индивидите се обяснява главно с генетични вариации в неговите основни метаболитни (CYP2C9) и целеви (VKORC1) ензими. Въпреки преобладаването на фармакогенетиката, факторите на околната среда също влияят върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на варфарин и често се пренебрегват. Сред тези фактори хранителната и допълнителната консумация на витамин К има контролируем принос за вариабилността на чувствителността към варфарин в рамките на и между пациентите. В този коментар ние правим преглед на текущата роля на витамин К в антикоагулационната терапия с варфарин, с акцент върху следното:

Ефектът на диетичния и допълнителен витамин К върху антикоагулацията на варфарин, извън въздействието на генетичната променливост в CYP2C9 и VKORC1. Ние се занимаваме отделно с ефектите на витамин К върху изискванията на дозата на варфарин по време на въвеждането на терапията, за разлика от ефекта му върху стабилността на антикоагулационния контрол по време на поддържаща терапия.

Ролята на добавките на витамин К при лекувани с варфарин пациенти с дефицит на витамин К, както и при пациенти с нестабилна антикоагулация на варфарин и

Ролята на терапевтичния витамин К в случаите на свръх антикоагулация на варфарин.

Въведение

Витамин К в редуцирана форма (витамин К1 дихидрохинон, KH2) е основният кофактор за пост-транслационно активиране на факторите на съсирването, зависими от витамин К, прокоагулантите - фактори II, VII, IX, X и антикоагулантните протеини С и S. В реакцията глутаминовата киселина се превръща в γ-карбокси-глутаминова киселина чрез γ-глутамил-карбоксилаза, а витамин К1 се превръща във витамин К епоксид, който бързо се редуцира обратно до витамин К хинон от витамин К епоксид редуктаза Комплекс 1 (VKORC1) и след това към витамин К хидрохинон (KH2). VKORC1 е молекулната цел, инхибирана от варфарин, който упражнява антикоагулантната си активност, като прекъсва регенерацията на KH2, активната (редуцирана) форма на витамин К, което води до намалено карбоксилиране на зависимите от витамин К фактори на съсирване със загуба на активност [1, 2 ].

Оценка на състоянието на витамин К при здрави хора и при пациенти, лекувани с варфарин.

Ефектите на диетичния и допълнителен витамин К върху дозирането на варфарин при пациенти, започващи терапия, и при тези в стабилно или нестабилно терапевтично стационарно състояние.

Ролята на терапевтичната употреба на витамин К в случаи на прекомерна антикоагулация.

Оценка на състоянието на витамин К

Едно от основните ограничения при оценката на ефекта от консумацията на витамин К върху терапията с варфарин произтича от присъщите трудности при определяне на състоянието на витамин К или запасите в тялото [11]. Терминът „витамин К“ се отнася до семейство съединения. Основният хранителен източник на витамин К е филохинонът (витамин К1), растителната форма на витамина, намираща се в зелените листни зеленчуци и някои растителни масла [11, 12]. Менахиноните (витамин К2) се синтезират от чревни бактерии, но играят само незначителна роля за запълване на ежедневните човешки нужди [11]. Запасите от витамин К в тялото са предимно в черния дроб, където оборотът е бърз, което води до изчерпване на чернодробните резерви в рамките на няколко дни след ограничен хранителен прием [11, 13]. Повишено съдържание на витамин К1 в черния дроб, поради намален чернодробен окислителен метаболизъм на витамина, при пациенти, носещи новоописания полиморфизъм CYP4F2 V433M [14], е обявено за обяснение на повишените изисквания за дози на варфарин.

Клинично очевидните състояния на дефицит на витамин К са редки при възрастни [11] и не са докладвани нежелани ефекти, свързани с консумацията на витамин К при възрастни, различни от тези, свързани с антикоагулационното лечение. Липсват данни в подкрепа на дефиницията на значими дневни нужди от витамин К и поради това препоръчителната хранителна добавка (RDA) не може да бъде определена [15]. Адекватен прием се определя въз основа на представителни данни за прием от здрави индивиди, събрани от проучването на NHANES [16]. За оценка на състоянието на витамин К при хората са използвани различни сурогатни маркери. Протромбиновото време е единственият показател, свързан с неблагоприятни клинични ефекти, но обикновено е нечувствителен към по-малко от големи промени в приема на витамин К, като протромбиновото време се удължава само когато концентрацията на протромбин падне под 50% от нормалното [17, 18].

За оценка на състоянието на витамин К са използвани както плазмените концентрации на филлохинон, така и на менахинон. Концентрацията на филохинон отразява скорошния прием и е доказано, че реагира на промените в хранителния прием в рамките на 24 часа [19]. Други предложени маркери за състоянието на витамин К включват плазмени концентрации на подкарбоксилиран протромбин (PIVKA II), процент на γ-карбоксилиран остеокалцин (% UCOC) и екскреция на γ-карбоксиглутамил (Gla) в урината. Всички тези маркери реагират на промени в приема на витамин К, но физиологичното им въздействие все още не е ясно. Освен това те не осигуряват добре установена основа за оценка на адекватните нужди от витамин К [11, 20–22].

Консумацията на витамин К при възрастни е оценена в подгрупа от проучването Framingham Offspring. Средният хранителен прием на филохинон е 115 µg на ден -1 при мъжете и 151 µg ден -1 на жените. В цялостен преглед, докладван прием за по-млади възрастни е 60–110 µg ден -1 и 80–210 μg ден -1, при тези над 55-годишна възраст [11]. Настоящите препоръки, базирани на данни от NHANES III [16], са 90 µg ден -1 за жените и 120 µg ден -1 за мъже. За изследователски цели като сурогатни маркери се използват плазмена концентрация на витамин К, PIVKA II,% UCOC и екскреция на Gla с урината, но нито един маркер не може да служи като златен стандарт [11, 15].

Генотипове, свързани с витамин К и варфарин

Ефект от промените в приема на витамин К върху антикоагулацията на варфарин

Ефектът от грубите промени в приема на витамин К върху антикоагулацията е класически. От ранните години на употреба на варфарин безброй доклади от случаи и поредици от случаи описват намалена антикоагулантна реакция поради внезапен прекомерен прием на витамин К. Причините обикновено са богати на витамин К, на растителна основа, диети за намаляване на теглото и хранителни добавки или мултивитамини. Виновните количества консумиран витамин К варират от 25 до 6000 µg на ден -1, но други причини за терапевтични неуспехи не винаги са били изключвани [28–31]. Прекомерната антикоагулация също е описана след неотчетена диетична модификация или прекратяване на употребата на мултивитамини [31, 32].

Състояние на витамин К и започване на лечение с варфарин

Ефектът от приема на витамин К върху антикоагулацията на варфарин е насочен по-конкретно в няколко наблюдателни и интервенционни проучвания при пациенти, започващи лечение. Връзката между състоянието на витамин К и чувствителността към варфарин е проучена при ортопедични пациенти, започващи терапия с варфарин. Състоянието на витамин К се оценява чрез витамин К1 и витамин К2, 3 плазмени концентрации на 3 епоксид и въз основа на въпросника, изчислен хранителен прием на витамин К. По-висок от средния прием е значително свързан с по-бавно покачване на подкарбоксилирания протромбин, което обаче не е отразено в промените в INR. По-високата изходна концентрация на витамин К1 в плазмата е свързана с по-бавно покачване на INR, но не и с по-бавно покачване на подкарбоксилирания протромбин. Изследването не разглежда възможна връзка между приема на витамин К и времето за постигане на терапевтичен INR [33]. В друго проучване пациентите, консумиращи повече от 250 µg дневно-1, проявяват намалена чувствителност към варфарин, проявяваща се с по-нисък INR ден 5 и по-високи дози варфарин в стабилно състояние [34].

Независимо от тези открития, дозирането на варфарин при започване на терапията все още се основава главно на опити и грешки. Настоящите широкомащабни проспективни проучвания оценяват ролята на първоначалното дозиране, ръководено от генотип, като по-добра стратегия. Трябва да се отбележи, че те, както и най-изчерпателното проучване на асоциацията [27] (състоящо се от две части: модел на асоцииране в напречно сечение и проспективно валидиране в независима кохорта от пациенти) не са разгледали състоянието на витамин К. В този контекст е важно да се отбележи, че много пациенти все още са инструктирани в началото на терапията да ограничат и дори да избягват консумацията на витамин К. Това може да се отрази в нивата на нисък хранителен прием или на биохимично изчерпване на витамин К, демонстрирани при пациенти, лекувани с варфарин в различни страни [31], като допринасящи за клинично значимата вариабилност в рамките на пациента в отговор на INR по време на дългосрочно лечение [35].

Състояние на витамин К по време на поддържащо лечение с варфарин

Относителният ефект на обичайния прием на витамин К върху стабилната терапевтична антикоагулация на варфарин варира в различните проучвания. По-ранни доклади установиха, че консумацията на витамин К е независим предиктор за реакцията на INR [36, 37]. И обратно, в последните проучвания, които включват ефекта на генотипите CYP2C9 и VKORC1 върху дозата на варфарин в стационарно състояние, относителният ефект на състоянието на витамин К е показан незначителен [7, 8]. На практика обаче, след като се определят емпирично оптимизирани поддържащи дози на варфарин, генотиповете не трябва да бъдат основен фактор, влияещ върху променливата терапевтична стабилност. В тази ситуация се очаква състоянието на витамин К да играе по-важна роля. Съответно, скорошно проучване, насочено към пациенти с дългосрочно лечение с варфарин, демонстрира, че интервенция, основана на структурирани инструкции за хранене с витамин К, може да подобри връщащите се нива на INR в рамките на терапевтичния диапазон, след откриване на субтерапевтични стойности [35].

Мултивитамини и витамин К

Витамин К при обръщане на варфарин предизвиква свръх антикоагулация

Диетични указания

Здравните специалисти, работещи в специализирани антикоагулационни клиники, обикновено са наясно с потенциалното взаимодействие между варфарин и диета. Въпреки това не всички пациенти посещават специализирани клиники и в заведения за първична медицинска помощ понякога липсват познания за тънкостите на взаимодействията между варфарин и храненето [52]. Дори в статиите за преглед инструкциите за диетата често са общи или неясни [53].

Много пациенти на варфарин изчерпват витамин К в резултат на рутинни инструкции за ограничаване на приема на витамин К в опит да постигнат оптимален терапевтичен отговор. Както е описано по-горе, при пациенти с изчерпване на витамин К малките промени в приема могат да бъдат важен фактор, определящ ежедневната променливост на дозата-отговор на варфарин. По-старите препоръки за диети с ниско съдържание на витамин К, подходящи за пациенти, лекувани с варфарин [54], сега трябва да се считат за остарели. Оценката на консумацията на витамин К трябва да включва конкретни въпроси относно употребата на мултивитамини и хранителни добавки. Това е особено подчертано от приблизително 40% от възрастното население на САЩ, използващо редовно някаква форма на мултивитаминни добавки [55]. В текущо проучване на употребата на лекарства сред населението на САЩ, 40% от възрастните са приемали витаминни продукти през предходната седмица, 26% под формата на мултивитамини [56]. Пациентите често не считат витамините за лекарства и не споменават използването им или преустановяване на употребата им по време на посещения в клиника.

Най-важният съвет за пациентите на варфарин трябва да бъде да поддържат обичайния си режим на хранене и да докладват за всякакви планирани промени в диетата или употребата на мултивитамини. За тези с променлив отговор на INR, който не се дължи на нито една от обичайните известни причини за нестабилност, може да се обмисли изпитване на дневна ниска доза перорален витамин К (100 до 200 µg), с първоначално стриктно проследяване на INR и корекция на дозата на варфарин до противодейства на нежеланото понижаване на INR.

В обобщение приемът на витамин К е важен и контролируем фактор в сложния масив, засягащ антикоагулацията на варфарин, който включва физиологични и генетични фактори, както и болестни състояния и едновременни лекарства. Въпреки че фармакогенетиката е в челните редици на изследването на реакцията на дозата на варфарин, след като при отделния пациент се извърши титриране на дозата на базата на генотип, вариациите в приема на витамин К все още играят важна роля за поддържане на терапевтичната стабилност. Това диктува непрекъснато обучение на пациентите, подчертавайки значението на поддържането на постоянен прием. Освен това бъдещите проучвания на дозирането на варфарин трябва да продължат да бъдат проектирани да включват генотип CYP2C9 и VKORC1 в алгоритмите за оптимизиране на дозата при започване на антикоагулация. Въпреки това, разследването на нестабилността на антикоагулацията по време на поддържащо дозиране (или в изследователската обстановка, или в случай на рисков отделен пациент) трябва да постави подходящ акцент върху оценката на промените в състоянието на витамин К, тъй като генотипът не е потвърдена детерминанта на колебания в тази „оптимизирана“ стационарна фаза на терапията.