Дейвид П. Калфи

1 Weill Cornell Medicine, Ню Йорк, САЩ

управлението

Резюме

Klebsiella pneumoniae, грам-отрицателен бацил от семейство Enterobacteriaceae, е компонент на нормалната човешка микробиота и честа причина за инфекции, свързани с общността и здравеопазването. Нарастващото разпространение на антимикробна резистентност сред изолатите на K. pneumoniae, особено сред причиняващите инфекции, свързани със здравеопазването, е важен проблем за общественото здраве. Инфекциите, причинени от тези мултирезистентни организми, за които възможностите за безопасна и ефективна антимикробна терапия са изключително ограничени, са свързани с лоши резултати за пациентите. Оптималният подход за лечение на инфекции, причинени от тези мултирезистентни щамове, остава недефиниран и решенията за лечение за отделен пациент трябва да се основават на редица организми (например минимална инхибиторна концентрация) и специфични за пациента (например място на инфекция) фактори. Появата на резистентни на pandrug щамове на K. pneumoniae подчертава критичната необходимост от последователно прилагане на ефективни стратегии за предотвратяване на предаването и инфекцията и за разработването на нови антимикробни средства с активност срещу тези нововъзникващи патогени.

Епидемиология

Klebsiella pneumoniae, член на семейството на Enterobacteriaceae на грам-отрицателни бацили, е част от нормалния микробиом на много хора. Сред 242 здрави доброволци, участващи в Националния здравен институт по човешкия проект за микробиоми, K. pneumoniae е идентифицирана съответно в 3,8% и 9,5% от пробите на изпражненията и носа 1. Колонизацията също е открита на кожни, орални и вагинални места. Изглежда, че има значителни географски различия в дела на хората, при които нормалната чревна микробиота включва K. pneumoniae. Например, в корейско проучване, K. pneumoniae е открита в проби от изпражнения, получени от 21,1% от 1174 здрави лица на възраст най-малко 16 години 2 .

Придобити в общността инфекции с K. pneumoniae

Най-често идентифицираните инфекции, свързани с общността, причинени от K. pneumoniae, включват инфекции на пикочните пътища (ИПП), пневмония и абсцеси на черния дроб. Придобити в общността абсцеси на черния дроб, причинени от хипервирулентни щамове (например капсулният серотип K1) на K. pneumoniae, стават все по-често срещани сред лица без основно хепатобилиарно заболяване, особено в азиатския Тихоокеански регион. Едно потенциално обяснение за тези географски различия в честотата на заболяванията е по-високата честота на чревно носене на K. pneumoniae от серотипа K1 сред хората, живеещи в този регион. В споменатото по-рано корейско проучване, сред 21,1% от здравите възрастни, които са имали фекален носител на K. pneumoniae, 23% са носители на серотип K1 2. Интересното е, че честотата на пренасяне на серотипа K1 е 5,6% при възрастни над 25-годишна възраст и 0% сред тези на 16-25 години (P = 0,007), а разпространението на серотипа K1 е по-високо сред изолатите от етнически корейци, пребиваващи в Корея, отколкото сред тези от лица, пребиваващи в други страни (24,1% срещу 5,6%). Тези открития предполагат, че факторите на околната среда, като диетата, могат да играят роля в епидемиологичните различия, наблюдавани по отношение на този патоген 2 .

В лабораторията тези свръхвирулентни щамове се характеризират фенотипично с хипермуковискозитет, често дефиниран чрез положителен „тестов низ“, при който се образува вискозен низ с дължина повече от 5 mm, когато бактериалните колонии върху плоча от агар се разтягат чрез инокулационна верига. Придобиването на rmpA ген-съдържащ плазмид е свързано с този фенотип чрез rmpA-медиирано увеличаване на производството на капсули. Обясненията за повишената вирулентност на тези щамове включват резистентност към комплемента и медиирана от неутрофили бактерицидна активност 3. Абсцесите на черния дроб, причинени от тези специфични серотипове, са свързани с повишен риск от хематогенно разпространение на други места (например в белите дробове, окото и централната нервна система) и с относително високи нива на заболеваемост и смъртност (4-8%). Оценката за чернодробен абсцес трябва да се обмисли при лица, представящи инфекция на кръвта с K. pneumoniae, ендофталмит или инфекция на централната нервна система, без друго обяснение, особено при лица с епидемиологични рискови фактори (например пребиваване или пътуване до ендемични региони на Азия). Бета-лактамазите с разширен спектър (ESBL) и AmpC бета-лактамазите за щастие не са често срещани сред тези щамове, но са съобщени 4, 5 .

Инфекции, свързани със здравеопазването на K. pneumoniae

Повишената честота на инфекция с K. pneumoniae сред лица с настоящи или скорошни експозиции в здравеопазването изглежда се дължи поне отчасти на увеличените нива и/или бактериалните тежести на стомашно-чревния пренос на организма, което е определено като рисков фактор за последващо K инфекция с пневмония. Например, в проспективно кохортно проучване на 498 пациенти, честотата на пренасяне на K. pneumoniae, установена от ректални и проби от гърлото, събрани малко след постъпване в интензивното отделение (ICU), е била приблизително 6% сред пациентите, приети директно от общност и 19% сред пациентите с неотдавнашни здравни контакти 11. В това проучване е установено, че колонизацията на K. pneumoniae е значителен рисков фактор за последваща инфекция с K. pneumoniae, докато е в интензивното отделение, и 16% от носителите срещу 3% от неносителите са развили инфекция и приблизително половината от инфекциите с K. pneumoniae са дошли от собствената микробиота на пациентите. По същия начин, друго проучване на пациенти, хоспитализирани в отделенията за интензивно лечение и онкологичните отделения, установява преобладаване на ректалния носене на K. pneumoniae от 23% 12. Сред идентифицираните като носители 5,2% впоследствие развиват инфекция с K. pneumoniae (срещу 1,3% от неколонизираните пациенти, коефициент на вероятност (OR) 4,06, P 13 .

Антимикробна резистентност

Антимикробната резистентност сред клиничните изолати на K. pneumoniae се превръща във все по-сериозен проблем през последните 20 години и има множество примери за бързо глобално разпространение на нови механизми на резистентност, като К. pneumoniae carbapenemase (KPC) и Ню Делхи метало-бета-лактамаза (NDM). Проблемът с антимикробната резистентност е особено разпространен сред свързаните със здравеопазването изолати на K. pneumoniae. Сред изолатите на K. pneumoniae и K. oxytoca от случаи на CLABSI и CAUTI, съобщени на NHSN през 2014 г., нивата на резистентност варират от 22,5 до 24,1% за цефалоспорини с разширен спектър и 9,5 до 10,9% за карбапенеми 6. Сред същите тези изолати, степента на мултирезистентност, определена като резистентност към поне едно лекарство в поне три от пет класа, варира от 14,6 до 17,2%.

Нарастващият проблем с антимикробната резистентност сред грам-отрицателните организми като K. pneumoniae кара някои да предупреждават за възможността за завръщане в предантибиотичната ера и настъпването на „пост-антибиотична ера“, в която вече нямаме антибиотици, ефективни за лечение на инфекции, причинени от относително често срещани бактериални патогени 14. Като пример, скорошен доклад описва пациент в Невада, който е починал през септември 2016 г. от септичен шок поради резистентна на пневмония инфекция с K. pneumoniae 15. Изолатът не е чувствителен към всички 27 налични антимикробни лекарства. Този конкретен случай се е случил в регион с относително ниско разпространение на CRE. Впоследствие бе установено, че изолатът носи гена NDM, което предполага, че организмът може да е придобит по време на предишните експозиции на здравеопазването на пациента в Индия и подчертава значението на международните пътувания, глобализацията и експозициите в здравеопазването в епидемиологията на антимикробната резистентност.

Резистентност към карбапенем

В доклад от 2013 г. CDC идентифицира CRE, най-често срещаният от които е K. pneumoniae, като една от първите три спешни заплахи за антимикробна резистентност 16. Този доклад изчислява, че в САЩ всяка година има 7900 инфекции и 520 смъртни случая поради устойчиви на карбапенем видове Klebsiella. KPC е най-често срещаният механизъм на резистентност към карбапенем сред изолатите на K. pneumoniae в САЩ. Към януари 2017 г. CRE, произвеждащ KPC, е докладван на CDC от 48 щата в САЩ 17. KPC-продуциращи CRE обикновено също имат гени, които придават устойчивост на няколко други класа антимикробни средства, в резултат на което тези организми показват мултирезистентен фенотип. Сред CRE изолатите, докладвани на CDC към 6 януари 2017 г., карбапенемази, различни от KPC, които са идентифицирани, включват NDM (n = 175), карбопенемаза от тип оксацилиназа-48 (OXA-48, n = 73), кодирана от Verona integron метало-бета-лактамаза (VIM, n = 27) и имипенемаза метало-бета-лактамаза (IMP, n = 11). Съществуват и други механизми на резистентност към карбапенем, включително хиперпродукция на AmpC бета-лактамаза със съжителстващи мутации на порина. В някои региони извън САЩ преобладават не-KPC механизми на съпротива.

Резистентност към полимиксин

Полимиксините - полимиксин Е (или колистин) и полимиксин В - служат като крайни средства за лечение на инфекции, причинени от CRKP и други резистентни към множество лекарства грам-отрицателни патогени; въпреки това, резистентността към полимиксините е добре описан феномен и става все по-често срещана в някои области и е докладван процент от 27% сред произвеждащите KPC изолати на K. pneumoniae от пет италиански болници през 2013 г. 18. Между 2009 и 2012 г. е установена резистентност към колистин при 2,7% от изолатите на Klebsiella, получени от пациенти, хоспитализирани с пневмония в един от 28 медицински центъра в САЩ 19. Съобщава се, че резистентността към полимиксин е независим предиктор за 14-дневната смъртност сред пациенти с KPC-продуциращи инфекции с K. pneumoniae 18 .

Точната оценка на чувствителността към полимиксин сред мултирезистентни щамове на K. pneumoniae е важна както за клинични, така и за епидемиологични цели. Изпитването за чувствителност към полимиксин е предизвикателство по няколко причини (например лоша дифузия на полимиксини в агар и прилепване на полимиксини към компоненти на някои материали, използвани в лабораторията) и тези предизвикателства могат да доведат до неприемливо високи нива на грешки, когато методи като градиент на диск и агар дифузия се използват. Институтът за клинични лабораторни стандарти/Европейски комитет за изпитване на антимикробна чувствителност (CLSI/EUCAST) Съвместна работна група за гранични точки на полимиксин наскоро определи микроразреждането на бульона като референтен метод за тестване на чувствителността към колистин 30. Не са направени конкретни изявления или препоръки за тестване на чувствителност към полимиксин В, но много от същите ограничения и предизвикателства, както е отбелязано за колистин, са приложими и за полимиксин В.

Резултати

Лечение на инфекции, причинени от карбапенем-резистентна K. pneumoniae

Остава да се определи оптималното антимикробно лечение на инфекции, причинени от CRKP, и за всеки отделен пациент вероятно зависи от редица специфични за пациента (например място на инфекция) и специфични за организма (например минимална инхибиторна концентрация [MIC] за отделни антимикробни агенти) фактори. Както беше отбелязано по-горе, смъртността при тези инфекции остава неприемливо висока при наличната в момента терапия. В допълнение към антимикробните агенти, когато е възможно, трябва да се използват и други терапевтични интервенции, като контрол на източника, за да се увеличи вероятността за успешен резултат. Стратегиите и предизвикателствата и ограниченията, свързани с употребата на наличните понастоящем антимикробни агенти, са подробно разгледани в публикувани по-рано статии 33, но няколко теми заслужават кратко обсъждане тук.

Комбинирана терапия

Двойна терапия с карбапенем

Двойната терапия с карбапенем се отнася до употребата на ертапенем, който е карбапенем с най-голям афинитет към ензимите на карбапенемаза, в допълнение към карбапенем, който има по-нисък афинитет към ензима (например меропенем или дорипенем), така че ертапенемът за предпочитане консумира карбапенемазата, позволявайки на по-голям дял от другия карбапенем да остане непокътнат и да упражни своя антимикробен ефект върху заразяващия организъм. In vitro или животински модели, използващи имунокомпетентни и неутропенични мишки (или и двете), демонстрират повишена ефикасност на двойни схеми на карбапенем (например оптимизирана доза дорипенем плюс ертапенем) в сравнение с единичен карбапенем (дорипенем) срещу поне някои изолати на KPC - и произвеждащи NDM K. pneumoniae 38, 39. Тази стратегия изглежда най-вероятно ефективна за лечение на инфекции, причинени от организми с относително ниски MIC на карбапенем (например ≤4-16 µg/mL) и може да бъде по-малко ефективна при имунокомпрометирани гостоприемници 40. Клиничните данни при хора са ограничени, но поне две малки поредици от трима пациенти, всеки с CRKP бактериемия или ИМП на високо ниво, съобщават за успешно лечение, използвайки комбинацията от ертапенем плюс дорипенем или меропенем 41, 42 .

Оптимизирано дозиране на карбапенеми

Двете описани по-рано стратегии за лечение включват използването на оптимизирано дозиране на карбапенем (например меропенем или дорипенем). Това се отнася до прилагане на лекарството в дози и честоти, които най-вероятно позволяват концентрацията на свободното лекарство да надвиши MIC на инфектиращия организъм (fT> MIC) за поне 40% от интервала на дозиране. Схемите на лечение с използване на по-високи дози и продължителна инфузия на карбапенеми (например, меропенем 2 грама интравенозно на всеки 8 часа, инфузиран в продължение на 3 часа) са постигнали тази цел fT> MIC и са били успешни при лечението на инфекции поради други грам- отрицателни организми с относително ниско ниво на устойчивост на карбапенем MIC (MIC от най-малко 40% за KPC-продуциращи изолати на K. pneumoniae с MIC от 8 µg/ml и не са постигнали fT> MIC от поне 40% за всеки изолат с MIC от 16 µg/ml поради бърза хидролиза на меропенем 43 .

Нови антимикробни агенти

До съвсем скоро тръбопроводът от нови лекарства за лечение на мултирезистентни грам-отрицателни патогени беше описан като „сух“. В момента обаче се разработват редица нови лекарства с in vitro активност срещу мултирезистентни щамове на K. pneumoniae. Те включват комбинации от съществуващи бета-лактамни лекарства с нови инхибитори на карбапенемазата и нови лекарства в рамките на съществуващите класове лекарства (например цефалоспорини и аминогликозиди). Таблица 1 описва лекарства, които в момента са във фаза 3 клинични изпитвания или са под преглед от FDA или и двете. Понастоящем се изследват допълнителни изпитвани лекарства във фаза 1 и фаза 2 проучвания. Спешно е необходимо разработването на нови терапевтични агенти с активност срещу мултирезистентни щамове на K. pneumoniae и други грам-отрицателни организми.