8 август 2018 г., от персонала на NCI

pi3k

PI3K инхибиторите могат да увеличат кръвната глюкоза, причинявайки скок в нивата на инсулин. Понижаването на инсулина може да противодейства на резистентността на тумора към тези лекарства.

Ново проучване при мишки предлага два различни начина за преодоляване на резистентността към лечение и подобряване на ефикасността на целевите лекарства срещу рак, известни като PI3K инхибитори. Изследователите показаха, че резистентността към тези лекарства се дължи на повишаване на инсулина, хормон, който регулира глюкозата и играе важна роля в развитието на диабет.

В проучването мишките, на които е даден инхибитор на PI3K, заедно с диета с високо съдържание на мазнини (кетогенна) или често използвано лекарство за диабет, са имали по-голямо свиване на тумора от мишките, приемащи само раковото лекарство.

Резултатите от финансираното от NCI проучване бяха съобщени в Nature на 4 юли.

Проучването „е важно, тъй като показва сложността на насочването към PI3K за ракови терапии и обяснява защо PI3K инхибиторите могат да предизвикат различни реакции в клиничните изпитвания“, каза Рихаб Ясин, доктор по медицина, от Отдела за ракова клетъчна биология в Отдела за рак на NCI Биология.

"Констатациите също така предполагат, че резистентността към инхибиторите на PI3K в много тумори може да се противодейства с диетични или лекарствени интервенции", добави д-р Ясин.

Насочване към двигател на растежа и метаболизма на рака

Водещият автор на изследването, Луис К. Кантли, доктор по медицина от Weill Cornell Medicine, откри ензима PI3K преди около 30 години и показа, че той е двигател на много видове рак. Всъщност генетичните мутации, които повишават активността на PI3K, са сред най-честите генетични промени, открити при ракови заболявания.

Около 1990 г. д-р Кантли установява, че PI3K стимулира клетките да поемат глюкоза в отговор на инсулин. Раковите клетки често увеличават активирането на PI3K, защото разчитат на ненормален метаболизъм на глюкозата за бърз растеж, което означава, че използват повече глюкоза за бързо генериране на клетъчните градивни елементи на протеини и ДНК.

Администрацията по храните и лекарствата вече е одобрила два инхибитора PI3K за лечение на левкемия и лимфом. Но в клинични проучвания на хора със солиден рак не е доказано, че инхибиторите на PI3K подобряват продължителността на живота на хората, подтиквайки изследователите да проучат защо това се случва.

Резистентност към лекарства чрез обратна връзка

Разбирането и преодоляването на лекарствената резистентност продължава да бъде основно предизвикателство за изследователите на рака. В една форма на резистентност раковото лекарство причинява биологични ефекти, които противодействат на действието на лекарството за унищожаване на раковите клетки - т.е. неговия механизъм на действие.

Ранните клинични изпитвания на PI3K инхибитори демонстрират, че тези лекарства могат да повишат нивата на кръвната глюкоза на пациентите. Д-р Кантли и колегите му искаха да видят дали този скок в глюкозата генерира обратна връзка, която блокира действието на инхибиторите PI3K и причинява резистентност към лечението.

Точно това са открили. В миши модели на рак те потвърдиха, че PI3K инхибиторите повишават нивата на глюкоза в кръвта, като блокират способността на клетката да поема глюкоза. Тъй като нивата на глюкозата се повишават, тялото освобождава инсулин от панкреаса, за да поддържа нивата на глюкоза под контрол. Увеличението на инсулина, показват изследователите, кара раковите клетки да отменят PI3K инхибитора и да активират PI3K сигнален цикъл, който подпомага оцеляването и растежа на раковите клетки.

Подобряване на отговорите на инхибиторите на PI3K с диета, лекарства за диабет

След това изследователите решиха да тестват дали блокирането на обратната връзка с инсулина чрез намаляване на кръвните нива на глюкоза и инсулин може да подобри ефективността на инхибиторите PI3K.

Те изучават инхибирането на PI3K в комбинация с кетогенна диета, която се състои главно от мазнини, умерено количество протеини и много малко въглехидрати.

„Тази [диета] принуждава тялото да изгаря мазнини и поддържа ниско телесно тегло, нива на глюкоза и инсулин“, обясни д-р Кантли.

Експериментите в различни модели на тумори на мишки - включително рак на панкреаса, пикочния мехур, ендометриума и гърдата - показват, че храненето на мишки с кетогенна диета подобрява реакциите им към инхибиторите на PI3K и намалява туморния растеж. Подобрената ефикасност вероятно се дължи на намаляване на инсулина и способността му да активира отново PI3K в туморните клетки, пишат изследователите. Д-р Кантли също подчерта, че за разлика от това, което се наблюдава при някои други комбинации от ракови терапии, използването на кетогенната диета с инхибитори на PI3K не изглежда да причинява допълнителни странични ефекти при мишките.

Кетогенната диета сама „е имала променливи ефекти“ в различните туморни модели, използвани в проучването, пишат изследователите, „което показва, че самите диетични промени са недостатъчни, за да предизвикат наблюдаваните туморни реакции“. Всъщност при миши модел на левкемия диетата изглежда ускорява прогресията на рака.

Изследователите също така показаха, че даването на мишки инсулин след лечение с PI3K-инхибитор противодейства на ефектите на кетогенната диета и кара туморите да започват да растат.

Д-р Кантли отбеляза, че са необходими повече изследвания, за да се разберат ефектите от диетата върху прогресията на рака и отговорите на лечението. Той обаче смята, че тези открития предполагат, че кетогенната диета може да помогне на някои пациенти с рак, лекувани с инхибитори на PI3K.

Откритията при миши модели на рак на панкреаса бяха особено интригуващи, каза д-р Кантли.

„Ние [никога] не сме наблюдавали отговори на PI3K инхибиторите при миши модели на рак на панкреаса, тъй като този тип рак рядко има PI3K мутации“, каза той. И все пак, когато мишките бяха поставени на кетогенна диета в комбинация с PI3K инхибитори, техните тумори се свиха значително.

В допълнение към диетичните промени, групата на д-р Кантли също изследва дали две лекарства за понижаване на кръвната захар, често използвани за лечение на диабет, метформин и инхибитори на SGLT2, могат да нарушат свързаната с PI3K верига за обратна връзка с инсулина.

Предоставянето на мишки метформин преди лечението с PI3K инхибитор не намалява значително нивата на кръвната глюкоза и инсулин или блокира PI3K сигнализирането. Инхибиторите на SGLT2, от друга страна, потискат обратната връзка с инсулина и реактивирането на PI3K.

Инхибиторите на SGLT2 действат по различен начин от другите лекарства за диабет и са особено ефективни за намаляване на нивата на глюкоза и инсулин, обясни д-р Кантли. Това може би е причината те да са по-успешни от метформин при блокиране на растежа на тумора в комбинация с инхибитори PI3K в това проучване, добави той.

И все пак, най-ефективният подход за намаляване на нивата на инсулин на мишките в проучването е кетогенната диета. В резултат на това д-р Кантли заяви, че проучва клинично изпитване с фармацевтични компании, за да разследва комбинирането на кетогенна диета с инхибитор на PI3K при пациенти с лимфом или рак на ендометриума.

Приспособената психотерапия облекчава депресията при хора с напреднал рак