Редакционни материали

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

пълна
„Всички истини са лесни за разбиране, след като бъдат открити; смисълът е да ги открием ”. Галилео Галилей

Понастоящем вирусът на хепатит С (HCV) е основна причина за заболеваемост и смъртност, засягаща над 185 милиона души по света, [1] еквивалентно на глобално разпространение от около 2,5% през 2015 г. Генотип 3 (HCV G3) е един от седем признати генотипа. [2] HCV G3 е вторият най-често срещан генотип като цяло и се оценява на 54,3 милиона случая в целия свят (30,1%). [1] Въпреки че три четвърти от тях се срещат в Южна Азия, където е ендемичен, подтипът 3a е „епидемичен подтип“, широко разпространен географски, вероятно свързан с употребата на инжекционни наркотици. [3]

През последните две години историята на HCV инфекцията се промени радикално с появата на новите директно действащи антивирусни агенти (DAA). [4] Въпреки че HCV G3 беше един от онези генотипове, които постигнаха по-устойчив вирусен отговор (SVR) използвайки терапия с пегилиран интерферон и рибавирин (PEG-IFN/Rbv), [5] настоящата ефективност на новите DAA срещу HCV G3 оставя много да се желае в сравнение с резултатите, получени с други генотипове [6]. Това е основен проблем в сравнение с други генотипове, HCV G3 е свързан с по-бърза прогресия на фиброзата, [7, 8] по-голям риск от хепатоцелуларен карцином (HCC), [8 - 10] и по-висока смъртност. [11] Защо толкова ли е патогенен и устойчив на лечение? Причините за тази „агресивност“ без съмнение са множество, сложни и не са добре известни.

Първо, важно е да запомните, че имунният отговор на гостоприемника играе важна роля при HCV G3 инфекцията поради потенциала му да допринесе за вирусен клирънс. Така че, пациентите с остро HCV-заразени са много по-склонни да изчистят спонтанно HCV, ако са заразени с HCV G3, отколкото HCV G1. [12] Всъщност, хронично заразените пациенти с HCV G3 са имали по-високи нива на SVR след по-кратко лечение с PEG-IFN/Rbv в сравнение с тези с хронична HCV G1 инфекция. [13] Една от възможните причини може да бъде, че в моноцитни клетъчни и плазмоцитоидни дендритни клетъчни линии и в макрофаги, диференцирани от моноцити с макрофагичен колониестимулиращ фактор, HCV G3 предизвиква по-голяма транскрипция на интерферон от двете генотип 1а или 1б. [14] Въпреки това, тази очевидна полза може да даде обратен ефект поради повишената скорост на прогресия на фиброзата на HCV G3, вероятно поради по-високата непаренхимна клетъчна транскрипция на IFN гени след вътреклетъчно HCV G3 засичане. [14]

По-рано се съобщава, че HCV G3 е свързан със значително повишен риск от развитие на цироза и HCC в сравнение с HCV G1 и асоциация, която не зависи от възрастта на пациентите, диабета, индекса на телесна маса или антивирусното лечение. [8] Високата виремия, наблюдавана при пациенти, инфектирани с HCV G3, може да бъде маркер за бързо увреждане на заболяването, отразяващо или неспособността на имунната система да контролира инфекцията, или съществуването на някои механизми за бягство в HCV G3, което пречи на реакцията на имунната система да бъде ефективна. [ 15 ]

На второ място, друг проблем, който не е добре разбран, е взаимодействието между HCV и липидния метаболизъм. [16] И така, HCV G3 селективно се намесва в пътя на късния синтез на холестерол, [17] въпреки че тази намеса се разрешава след SVR. Други механизми, които променят липидния метаболизъм, са повишената новолипогенеза и инхибирането на разграждането на мастните киселини в митохондриите. [18] На какво ниво на липидния метаболизъм работи HCV G3? Дали увреждането е последица от вируса или от неговите протеини в заразените хепатоцити? Като се има предвид, че в предишни проучвания променливите, независимо свързани с SVR, са високи нива на LDL, [19, 20] ниски нива на HDL [19] и употреба на статини, [19] може да се мисли, че статините биха били полезна опция за такива пациенти. Въпреки това всъщност не е така при HCV G3. При един анализ на пациенти с HCV 1–3 генотипове, които са получавали комбинирана терапия с PEG-IFN/Rbv, значителното въздействие на употребата на статини е наблюдавано само сред пациентите с HCV G1. [20] Подобни открития са съобщени от Kurincic и др. [21]

Стеатозата е често срещана хистологична находка при пациенти, заразени с HCV G3, независимо от наличието на фиброза, диабет, чернодробно възпаление, продължаваща злоупотреба с алкохол, по-висок индекс на телесна маса и по-напреднала възраст [22]. Всъщност стеатозата при пациенти, заразени с HCV G3, не е резултат от свръхекспресия на гени, участващи в липогенезата. [23] По-високите нива на чернодробна стеатоза при пациенти с HCV G3, дори при липса на други метаболитни усложнения, предполагат, че някои специфични вирусни последователности могат да бъдат участващ в етиологията на стеатозата. [18] В действителност, след достигане на SVR, чернодробната стеатоза при тези пациенти е изчезнала. [24, 25] Друго възможно обяснение за високото присъствие на стеатоза може да бъде, че HCV G3 стеатозата индуцира освобождаването на възпалителни хемокини, които увеличават набирането на възпалителни клетки в черния дроб. [14] В подкрепа на тази идея, изчерпването на чернодробните клетки на Купфер предотвратява развитието на индуцирана от диетата чернодробна стеатоза и инсулинова резистентност. [26]

Важно е да се има предвид, че съществува значителна корелация между оценката на стеатозата и титъра на интрахепаталната HCV РНК при пациенти с HCV G3, предоставяйки вирусологични и някои клинични доказателства, че стеатозата е морфологичен израз на вирусен цитопатичен ефект при инфектирани пациенти с този генотип. [27] Това откритие има важни последици, като по-ниски нива на SVR или по-високи нива на рецидив след лечение с HCV. [28, 29] Дали стеатозата е маркер за бързо прогресиране или лоша прогноза при пациенти, заразени с HCV G3?

Преминавайки към третата точка и приключвайки тази тема, е необходимо да се разберат клиничните последици от различните подтипове на HCV G3 (с други думи имунитет, възпаление, прогноза, отговор на DAA). Това е нещо, което вече познаваме за HCV G1a и 1b. [38] Досега са описани поне 10 подтипа HCV G3. [39] Успяват ли някои от тези подтипове HCV G3 да избегнат имунния отговор? Можем ли да очакваме един и същ SVR за различни подтипове? Вероятно ще е необходима правилната идентификация на подтиповете на HCV G3, тъй като те са от решаващо значение в клиничните изпитвания за оценка на новите DAA. Досега няма данни, които да стратифицират отговора на HCV G3 към новите DAA, което може да бъде съществен проблем, който изисква допълнително проучване.

В обобщение, предвид агресивността на HCV G3, е все по-необходимо да се започне антивирусно лечение възможно най-скоро при всички пациенти, включително тези със стеатоза и/или МС. При тези пациенти, дори при тези със SVR, е необходимо непрекъснато наблюдение, като се обръща внимателно на пациентите с цироза. Няма съмнение, че по-доброто познаване на HCV G3 трябва да бъде приоритет за всички нас.