Влезте с вашето потребителско име и парола

Главно меню

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 49, брой 1
  • Перспективи за намеса в стомашната канцерогенеза: обратимост на стомашната атрофия и чревната метаплазия
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали

Статистика от Altmetric.com

Повече от четвърт век е широко прието, че по-голямата част от рака на стомаха възниква чрез многостепенен процес, започвайки с хроничен гастрит и прогресиращ през атрофия, чревна метаплазия (IM) и дисплазия до инвазивен карцином.1 Атрофията на корпуса води до хипохлорхидрия, която благоприятства образуването на канцероген, докато атрофичният гастрит и метаплазията са хиперпролиферативни състояния, които благоприятстват мутагенезата. По този начин атрофията и метаплазията обикновено се считат за прекалено злокачествени състояния, въпреки че силата на асоциацията е оспорена. Съвсем наскоро беше установено, че инфекцията с Helicobacter pylori е основен рисков фактор за стомашната канцерогенеза и, в съответствие с това, инфекцията е пряко замесена в развитието на атрофия и IM.2-4 Това поставя въпроса „Може ли ерадикацията на Н pylori да обърне тези премалигнени състояния и да прекъсне атрофично-карциномната последователност? " За да се отговори на въпроса, първо трябва да се разбере биологията и естествената история на тези условия и след това да се проучат възможностите за тяхното обръщане.

перспективи

Естеството на атрофия

Има два основни пътя към атрофия, единият, при който отделението на стволовите клетки и/или жлезите се унищожават или чрез пряко нараняване, или в резултат на възпалителната клетъчна реакция на гостоприемника, и второто, когато се извършва селективно унищожаване на специализирани епителни клетки със запазване на стволови клетки. И двата начина могат да се прилагат при хронична инфекция с Н pylori; от една страна бактериалните токсини или, по-вероятно, протеазите, освободени от активирани полиморфи, могат да унищожат жлезистия епител и стволови клетки10, докато от друга се произвеждат автоантитела, които реагират с епитопи върху протонната помпа в париеталните клетки.

Естеството на чревната метаплазия

Метаплазията представлява не-неопластична промяна в клетъчния фенотип, която обикновено възниква в отговор на трайна неблагоприятна среда. Промененият фенотип е или следствие от соматична мутация в стволови клетки, или от епигенетични събития, които предизвикват дивергентна диференциация в потомствените клетки. Последващата поява на променения фенотип като доминираща популация е резултат от селекционен натиск, упражняван от променената микросреда.12 13 Моделът на генна експресия, определящ клетъчния фенотип, е под контрола на сложна йерархия на транскрипционни фактори, от които хомеодоменните протеини са важни членове . Самите тези протеини се регулират от хомеобокс гени, чиято експресия е от ключово значение за клетъчната диференциация и органогенезата.14 По този начин гените на хомеобокс Cdx-1 и Cdx-2 обикновено се експресират само в червата, но съответният транскрипционен фактор (CDX-1 протеин) присъства в IM в стомаха.15 Дали обаче такава експресия е резултат от мутация в стволови клетки или епигенетични промени не е определено. Определено широк спектър от генетични промени, включително редукция на теломери, микросателитна нестабилност и мутации в p53, APC и k-ras са описани в IM, дори преди появата на дисплазия.

IM може да бъде разделен на три подтипа, които е вероятно да се различават по своята хистогенеза и връзка с канцерогенезата - а именно, тип I (пълен), който много прилича на тънките черва, тип II (непълна - метаплазия на бокалови клетки) и тип III (непълна - “ тип на дебелото черво). Интересното е, че именно последният тип крие повечето генетични промени17 18 и единственият фенотип на IM, който носи по-висок риск от рак на стомаха.

Възможна ли е обратимост?

Настъпва ли обръщане на атрофия и IM?

Има няколко пречки за правилната оценка на обратимостта, които включват пропуски в хистологичната интерпретация, грешки при вземане на проби и „спонтанна регресия“. Когато има дълбока инфилтрация на жлезистия слой от хронични възпалителни клетки, отделянето на жлезите може да създаде фалшиво впечатление за атрофия. Разрешаването на възпалението след изкореняването на Н pylori ще доведе до възстановяване на нормалната плътност на жлезите в продължение на няколко месеца. Това не е обръщане на атрофията, а хистологично погрешно тълкуване. По същия начин предположението, че няколко малки проби от лигавица са представителни за цялото, е силно подозрително при работа с мултифокални процеси. По този начин има присъщи трудности при сравняването на атрофия и IM между базовите и последващите ендоскопии. И накрая, дори при липса на лечение, всички последващи проучвания за хроничен гастрит показват очевидна регресия при малка част от пациентите. В голямо кохортно последващо проучване в Колумбия 26 „регресивни“ процента за промяна от атрофия към нормална (или повърхностен гастрит) и от ИМ към атрофия са съответно 7,5 и 4,4/100 човешки години. Въпреки че имаше нетна цялостна прогресия, беше подчертано значението на грешките при вземането на проби при пораждането на тези резултати.

Като се има предвид, че грешките при вземането на проби винаги ще объркат хистологичната интерпретация, може да се мисли, че косвените мерки за атрофия биха предложили по-точна оценка, но този подход също е погрешен. Понастоящем е ясно установено, че хипохлорхидрията и промените в серумните съотношения на пепсиноген I и II могат да бъдат резултат само от възпаление на корпуса.27 По този начин някои пациенти с дълбока хипохлорхидрия показват значително увеличение на киселинното отделяне след изкореняване на Н pylori, което се дължи на разрешаването на възпалението, а не на регенерацията на оксинтични жлези.28

Грешките при вземането на проби са още по-проблематични при оценката на IM. Въпреки това, целенасочените биопсии от границите на пептични язви и последващия „белег“ ясно показват, че ИМ (обикновено от тип I и II) често се развива при регенериране на епител и регресира с времето.29

Какви са перспективите за намеса?

С осъзнаването, че H pylori играе централна роля в стомашната канцерогенеза, идеята за намеса чрез ликвидиране на инфекцията става все по-привлекателна. Елиминирането на възпалението ще има свои собствени полезни последици, но може да се очаква атрофия и IM да регресира?

Докато истинската регресия на атрофията и ИМ зависи от способността на лигавицата да регенерира специализирана жлезиста тъкан, може да се очаква поне правилно идентифициране и отстраняване на причината, за да се предотврати прогресията. Ясно е обаче, че атрофията и ИМ имат редица причини - жлъчен рефлукс, хранителни дразнители и автоимунитет, както и инфекция с Н пилори. Следователно отстраняването на инфекцията може да е недостатъчно, за да доведе до обрат.

Изглежда най-вероятно регенерацията на нормални оксинтични жлези след истинска жлезиста атрофия с заместваща фиброза поне ще бъде ограничена. По същия начин възстановяването на нормалната диференциация при ИМ е малко вероятно при наличие на стабилни мутации в стволовите клетки. Всъщност някои форми на атрофия и IM са преминали „точка на невъзврат“ и обръщането става невъзможно. Според мен надеждата, че намесата чрез елиминиране на H pylori сама по себе си ще доведе до значително обръщане на атрофията и IM е нереалистично очакване. Обаче вече е установен по-реалистичен резултат. Ерадикацията на H pylori води до разрешаване на възпалението, елиминиране на увреждане на ДНК от реактивни кислородни видове, намаляване на клетъчния оборот, повишаване на отделянето на киселина при хипохлорхидрични субекти и постепенно връщане на секрецията на аскорбинова киселина в стомашния сок. Тези доказани последици могат да бъдат много по-важни при профилактиката на рак на стомаха, отколкото се надяваме за обръщане на атрофия и IM.