От медицинския център на Университета Лойола и болница „Едуард Хайнс младши“, Мейвуд, Илинойс.

патофизиология

От медицинския център на Университета Лойола и болница „Едуард Хайнс младши“, Мейвуд, Илинойс.

Преглеждате най-новата версия на тази статия. Предишни версии:

Резюме

Фигура 1. Различните прагове на BP и наклони на връзката между BP и бъбречно увреждане при пациенти с неусложнена хипертония (доброкачествена и злокачествена нефросклероза) и такива с диабетна и недиабетна ХБН.

Патофизиология на хипертонично бъбречно увреждане

Преките неблагоприятни последици от хипертонията върху всяко съдово легло се очаква да зависят от степента, до която е изложена на повишеното налягане. По този начин патогенетичните детерминанти на хипертоничното бъбречно увреждане могат да бъдат разделени най-общо на 3 категории: (1) системното BP натоварване; (2) степента, до която това натоварване се предава на бъбречното съдово легло; и (3) локална тъканна податливост към дадена степен на баротравма. Изглежда само по себе си очевидно, че тъй като профилът на АТ на околната среда при съзнателни животни се характеризира със спонтанни, бързи и често големи колебания в АН, конвенционалните изолирани измервания на АН по своята същност са недостатъчни за определяне на количествени връзки между АН и бъбречно увреждане. 5-8 Наличието на радиотелеметрия на АР чрез позволяване на хроничен мониторинг на АН при съзнателни необуздани животни осигури голям напредък в изследванията на хипертоничните увреждания на целевите органи. 5-8

BP натоварване и неговото предаване към бъбречната микроваскулатура

Фигура 2. Илюстрация на спектъра на връзките на потока на налягането в бъбречното съдово легло при хипертония. Модел А представлява нормалните бъбречни авторегулаторни отговори, наблюдавани при неусложнена хипертония и показва постоянството на бъбречния кръвоток (RBF), въпреки промените в АН в рамките на авторегулаторния диапазон. Модел Б показва околната бъбречна вазодилатация, но запазена авторегулация след унинефректомия. Модел С илюстрира нарушените RBF авторегулаторни отговори, наблюдавани в модела на 5/6 бъбречна аблация. Модел D показва пълната загуба на бъбречна авторегулация при 5/6 абналирани от бъбреците плъхове, лекувани с дихидропиридинови CCB. Въпреки че RBF е изобразен като зависима променлива, очаква се същите връзки да се получат и за PGC, като се има предвид, че промените в авторегулаторното съпротивление се ограничават до прегломеруларната васкулатура.

Трябва да се отбележи, че разликите в ефективността на авторегулацията също се предполагат, че отчитат някои от щамовите (генетични) разлики в чувствителността към хипертонично увреждане. 5,11,23 Необходимо е обаче да се подчертае, че тези неблагоприятни ефекти на нарушената бъбречна авторегулация върху податливостта към хипертонично бъбречно увреждане се наблюдават само във вазодилатативно съдово легло. Във вазоконстриктивно легло последиците от нарушената авторегулация водят преди всичко до намален капацитет за поддържане на бъбречния кръвоток и скорост на гломерулна филтрация (GFR), когато системното налягане е намалено, с повишен потенциал за исхемично тубулоинтерстициално увреждане. Подобна исхемична патогенеза може да е в основата на тубулоинтерстициалното увреждане, наблюдавано при модели на инфузия на ангиотензин. 12

Местни BP-независими детерминанти на чувствителността на тъканите

Въпреки че все още са слабо дефинирани, генетичните или придобити различия във вътрешната структура или функция могат да доведат до различия в тежестта на увреждането, изразено при дадена степен на повишено излагане на налягане (баротравма). 5,8,11 Например, има доказателства, че гломерулната хипертрофия може да бъде независим рисков фактор за GS. 5,21,24 В допълнение към очакваното нарастване на напрежението на стената (Закон на Лаплас: напрежение = налягане × радиус), хипертрофията на гломерулните капиляри може също да наруши способността им да издържат на механично напрежение. 25,26 Предполага се, че гломерулната капилярна епителна клетка (подоцит) чрез нейните интердигиращи стъпални процеси осигурява структурна подкрепа срещу налягания, които са значително по-високи от тези в системните капиляри (≈45 спрямо ≈20 mm Hg). Ограниченият репликационен потенциал на тази крайно диференцирана клетка по време на гломерулна хипертрофия може да ограничи способността й да поддържа физическа цялост и механична подкрепа по време на хипертоничен стрес.

Нерешени проблеми

Терапевтични последици

Обсъдената патофизиология на хипертоничното бъбречно увреждане предполага 3 широки цели за терапевтични интервенции: (1) намаляване на натоварването на АН; (2) намаляване на предаването на налягане към бъбречната микроваскулатура; и (3) прекъсване и/или модификация на локалните клетъчни/молекулярни пътища, които медиират евентуално нараняване на тъканите и фиброза.

Намаляване на BP натоварването

Освен това се предвижда дори преходните епизоди на повишения на АН да се предават по-свободно на гломерулните капиляри, което предполага необходимостта от денонощен контрол на АН. 39 Признаването на необходимостта от по-агресивен контрол на АН за такива пациенти в последните насоки е в съответствие с тези прозрения. 1,40 Дори в рамките на популацията на ХБН, въздействието на намаляването на АН може да се различава поради присъщите различия в чувствителността поради причината и тежестта на заболяването, както и генетичните и екологични фактори. 5,7,8 Колкото по-стръмен е наклонът на връзката между АН и бъбречно увреждане, толкова по-голямо е въздействието на дадено намаляване на АН. Следователно не е изненадващо, че по-големи ползи от агресивния контрол на АН се наблюдават при протеинуричните, отколкото при непротеинуричните пациенти с ХБН, 40 тъй като протеинурията може да отразява повишено предаване на гломерулното налягане или може да бъде биологичен маркер на засилена присъща гломерулна чувствителност.

Класови разлики между антихипертензивните средства

Постигане на целите на BP

Неантихипертензивни интервенции за намаляване на хипертоничното бъбречно увреждане

Както беше отбелязано, теоретично е възможно да се смекчи бъбречното увреждане чрез хемодинамично намаляване на интрареналното предаване на системно налягане, като например чрез ограничаване на протеините. Въпреки това, за разлика от демонстрираната му ефективност при модели на гризачи, ползите от клиничните изпитвания са сравнително скромни и се забелязват само при тези с по-напреднала бъбречна болест. 59 Причините остават неясни, но е възможно въздействието на диетичните протеини да стане количествено значимо само след значителна загуба на функционална бъбречна маса и авторегулаторен капацитет.

Теоретично други фармакологични агенти, които за предпочитане вазоконстриктират прегломеруларната васкулатура, също имат потенциал за намаляване на PGC и GS. Клиничната полезност на агенти като нестероидни противовъзпалителни лекарства и циклоспорин А е ограничена от тяхната склонност към обостряне на хипертонията в допълнение към потенциала им за други странични ефекти, включително тубулоинтерстициална болест. Надяваме се, че бъдещите изследвания ще предложат методи за намаляване на прегломеруларната вазодилатация и подобряване на авторегулаторния капацитет без неблагоприятни ефекти. По подобен начин може да стане възможно и независимото модулиране на молекулните медиатори надолу по веригата на увреждане на тъканите. Такива допълнителни интервенции може да са необходими за пълно спиране на прогресията на ХБН. Дори ако клинично се постигне пълна системна артериална нормотония, може да не е достатъчно да се нормализират напълно гломерулните хидростатични налягания, като се има предвид засиленото фракционно предаване на АН при тези пациенти.

Заключения

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства от Националните здравни институти DK-40426, DK-61653, HL-64807 и награда за оценка на заслугите от Службата за изследвания и развитие на Министерството на ветераните.