Емануил Ангелакис
a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, France
Матю Милион
a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, France
Сала Канкое
b UMR 912 SESSTIM, INSERM/IRD/Aix-Marseille Université, Faculté de Médecine, Marseille Cedex, Франция
Жан-Кристоф Лагиер
a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, France
Фабрис Армугом
a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, France
Рох Джорджи
b UMR 912 SESSTIM, INSERM/IRD/Aix-Marseille Université, Faculté de Médecine, Marseille Cedex, Франция
Дидие Раул
a Unité de Recherche sur les Maladies Infectieuses et Tropicales Emergentes, Faculté de Médecine et de Pharmacie, CNRS UMR 7278, IRD 198, Aix-Marseille Université, Marseille, France
Свързани данни
Резюме
МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ
Пациенти.
Статистически анализ.
Ненормално наддаване на тегло при пациенти с продължително лечение и контрол на доксициклин и OHCQ. Ненормално наддаване на тегло е определено като наддаване на тегло за 1 година (оценено от% ΔBMI), което не е установено в контролите.
Промени в чревната микробиота след антибиотично лечение. (i) Bacteroidetes.
Бактероидите бяха открити във всички анализирани проби. В сравнение с контролите, Bacteroidetes са открити при по-ниски концентрации в третираната група (P = 0,002) (фиг. 2), пациенти, лекувани за по-малко от 3 месеца по време на вземането на пробата (P = 0,01, тест на Ман-Уитни) и пациенти, лекувани повече от 3 месеца по време на вземане на проби (P = 0,003, тест на Ман-Уитни). Тези резултати бяха потвърдени с помощта на теста за многократно сравнение на Dunn. Няма съществена разлика между пациентите, лекувани повече от 3 месеца, и пациентите, лекувани по-малко от 3 месеца по време на вземането на пробите, но продължителността на лечението е свързана с намаляване на популацията на Bacteroidetes въз основа на линейния регресионен анализ (P = 0,0001) (Таблица 1).
Промяна на чревната микробиота, свързана с лечението с доксициклин и OHCQ. *, P Bacteroidetes (P = 0,002), Firmicutes (P = 0,01) и Lactobacillus (P = 0,02). Линейният регресионен анализ разкрива, че продължителността на лечението е свързана значително с намаляване на Bacteroidetes (P = 0,0001), Firmicutes (P = 0,002) и общите бактерии (P a
| Продължителност на лечението | ||||||
| Няма лечение | 0 | 0 | 0 | |||
| 3 месеца | -1,3 (-2,0 до -0,7) | 0,0001 | -1,0 (-1,7 до -0,4) | 0,002 | -1,2 (-2,0 до -0,5) | 0,001 |
| Възраст | 0,02 (0,004–0,03) | 0,01 | 0,01 (0,002–0,03) | 0,02 | 0,01 (−0,006–0,02) | 0.2 |
| Прихващане | 6,2 (4,3–8,0) | 2.7e − 9 | 5,9 (4,1–7,6) | 2.0e − 9 | 6,4 (4,3–8,4) | 1.7e − 8 |
(ii) Firmicutes.
Във всички анализирани проби бяха открити твърди частици. В сравнение с контролите, популацията Firmicutes значително намалява при пациенти, лекувани с доксициклин за повече от 3 месеца (P = 0,01, тест на Ман-Уитни [потвърден с помощта на теста за многократно сравнение на Dunn]) и при всички лекувани пациенти (P = 0,02, Mann -Уитни тест) (Фиг. 2). Линейният регресионен анализ разкрива, че концентрацията на Firmicutes намалява според продължителността на лечението (P = 0,002) (Таблица 1).
(iii) Лактобацили.
В сравнение с контролите, разпространението на Lactobacillus е намалено при лекувани пациенти (6/48 срещу 13/34; P = 0,006, двустранен тест на Barnard), пациенти, лекувани за по-малко от 3 месеца (5/34 срещу 13/34; P = 0,03, Тест на Barnard) и пациенти, лекувани за повече от 3 месеца (P = 1/14 срещу 13/34; P = 0,006, тест на Barnard) (вж. Фиг. S1 в допълнителния материал). Няма значителна разлика между пациентите, лекувани повече от 3 месеца и тези, лекувани по-малко от 3 месеца.
Концентрацията на Lactobacillus е намалена при пациенти, получаващи лечение с доксициклин за повече от 3 месеца, в сравнение с контролите (P = 0,02, тест на Ман-Уитни [потвърден с помощта на теста за многократно сравнение на Dunn]) (Фиг. 2). Концентрацията на Lactobacillus е била значително по-ниска при лекуваните пациенти, отколкото при контролите (P = 0,004, тест на Ман-Уитни).
(iv) Lactobacillus reuteri.
Тествахме 53 пациенти и Lactobacillus reuteri се наблюдава при 2 (4%) индивида. И двамата пациенти са получавали лечение с доксициклин за по-малко от 3 месеца и не е имало разлика в% ΔBMI между тези индивиди.
(v) Methanobrevibacter smithii.
Methanobrevibacter smithii се наблюдава при 36/82 индивида (44%). Преобладаването не се различава значително между всяка група (15/34 [44%] в контролите, 16/34 [47%] при пациенти с по-малко от 3 месеца доксициклин и 5/14 [36%] при пациенти с повече от 3 месеца доксициклин) (вж. Фиг. S1 в допълнителния материал). Концентрациите на M. smithii не се различават значително между лекуваните пациенти и контролите (Фиг. 2).
(vi) Ешерихия коли.
Тествахме 53 пациенти и Escherichia coli се наблюдава при 21 (40%) индивида. Преобладаването не се различава значително между всяка група (9/21 [42%] в контролите, 8/20 [40%] при пациенти с по-малко от 3 месеца доксициклин и 4/12 [33%] при пациенти с повече от 3 месеца доксициклин). Концентрациите на Е. coli не се различават значително между лекуваните пациенти и контролите (P = 0,4).
(vii) Съотношение на твърдо вещество/бактериоидите.
Лечението не повлиява съотношението Firmicutes/Bacteroidetes (P = 0,32, тест на Ман-Уитни, сравняващ третирани спрямо нелекувани и P = 0,60, тест на Kruskal-Wallis за трите групи).
(viii) Общо бактерии.
ДИСКУСИЯ
Резултатите от настоящото проучване показват ненормално наддаване на тегло като страничен ефект от продължителното лечение с доксициклин и хидроксихлорохин. Освен това лечението с доксициклин и хидроксихлорохин показва възпроизводим ефект върху структурата на общността на стомашно-чревната микробиота при хората. Намаляването на бактериите е свързано с продължителността на лечението, засилвайки хипотезата за причинно-следствена връзка между това лечение и изчерпване на чревната микробиота, за което се предполага, че играе важна роля в страничния ефект от наддаването на тегло. Ние се фокусирахме върху ефекта от дългосрочното лечение с доксициклин за период от 12 месеца, тъй като пациентите, изследвани в настоящото проучване, обикновено са били лекувани в продължение на най-малко 18 месеца. Специално сравнихме теглото след 1 година антибиотично лечение с теглото преди заболяването. Не взехме предвид теглото при диагностициране на ендокардит, тъй като се очаква тази стойност да бъде по-ниска. Освен това, с подобряването и намаляването на забавянето на диагнозата ендокардит на Q треска, загубата на тегло става все по-рядка (23), като се съобщава при по-малко от 50% от пациентите (14).
Всеки четвърти лекуван пациент е показал необичайно наддаване на тегло, което предполага, че продължителното лечение с доксициклин води до значителни промени в теглото при специфични подгрупи на лекуваните индивиди. Тези резултати предполагат, че първоначалната чревна микробиота, която играе инструментална роля за този ефект, може да предскаже необичайно наддаване на тегло след лечение с доксициклин, както е показано при хора за Е. coli и ванкомицин (21) и при животински модели за тетрациклин (24). Тези резултати са в съответствие с предишни проучвания, показващи, че доксициклинът е свързан с увеличаване на теглото при недохранени деца в развиващите се страни (25, 26) и при здрави новобранци от американската армия (13). Доколкото ни е известно, това проучване предоставя първата оценка на наддаването на тегло като страничен ефект при пациенти, получаващи дългосрочно лечение с доксициклин за инфекция, а не като положителен ефект при деца, лекувани с хлортетрациклин за недохранване.
Дългосрочното перорално приложение на доксициклин е свързано със значително намаляване на Bacteroidetes, Firmicutes, Lactobacillus и общото съдържание на чревни бактерии. Промените в теглото обикновено са свързани със специфичен профил на бактериалната чревна микробиота, включително намаляване на съотношението Firmicutes/Bacteroidetes и намалено бактериално разнообразие (27). M. smithii е доминиращият метаногенен вид археон в човешката микробиота и е свързан с промени в теглото (28). Наскоро нивото и степента на колонизация на M. smithii бяха демонстрирани като предсказващи за степента на наддаване на тегло в животински модел (29). В допълнение, Lactobacillus и особено L. reuteri са свързани със затлъстяването, докато Е. coli е свързан с промени в теглото (9, 20, 21). В настоящото проучване обаче не са наблюдавани разлики в концентрациите на L. reuteri, Е. coli и М. smithii между лекуваните пациенти и контролите. Необходими са допълнителни анализи, за да се определи дали това глобално антибиотично изчерпване и намаляване на бактериалното разнообразие са изгодни за специфични устойчиви на доксициклин бактерии, свързани с увеличаване на теглото.
Хининовото производно хидроксихлорохин е антималарийно лекарство, използвано главно в ревматологията за лечение на системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит. Прилагането на хидроксихлорохин води до алкализиране на вътреклетъчни киселинни везикули, които инхибират растежа на няколко вътреклетъчни организми, улеснявайки антибиотичната ефективност за Coxiella burnetii и Tropheryma whipplei (14, 30). Освен това данните in vitro предполагат, че ефектите на хидроксихлорохина могат да бъдат обобщени за Borrelia burgdorferi (31) и всички вътреклетъчни организми, които се размножават в кисела среда (32). Въпреки че антималариите обикновено са неактивни срещу повечето извънклетъчни бактериални видове (33), е демонстриран пряк антибактериален ефект с ин витро инхибиторен ефект върху бактериалната ДНК полимераза на Е. coli и Micrococcus luteus (34, 35). Резултатите от скорошно проучване обаче показват, че хининът не показва никаква антибактериална активност срещу Е. coli (33). Ефектите на хидроксихлорохина и неговата връзка с доксициклин върху чревната микробиота не са изяснени; въпреки това, като се вземат предвид резултатите от in vitro проучвания, антибактериалният спектър на хидроксихлорохина не е значим в сравнение с активността на доксициклин.
В заключение, резултатите от настоящото проучване показват, че лечението с доксициклин е свързано с необичайно наддаване на тегло при хората и този ефект наскоро е признат като важен страничен ефект на този антибиотик при всеки четвърти лекувани пациенти. Модификациите на чревната микробиота след лечение с доксициклин могат да отразяват преки антибактериални ефекти върху бактериалната популация или непреки ефекти, които насърчават растежа на устойчиви на антибиотици бактерии. Предишни проучвания предполагат, че изчерпването на чревната микробиота на ниво филум може да играе важна роля в появата на необичайно наддаване на тегло, но са необходими допълнителни проучвания, за да се изясни тази връзка. Наскоро беше предложено пациентите, лекувани с ерадикационна терапия на H. pylori, да бъдат информирани за възможността за наддаване на тегло (16, 17). Резултатите, получени в настоящото проучване, демонстрират риск от необичайно наддаване на тегло по време на продължително лечение с доксициклин за заболявания като ендокардит на Q треска и подчертават необходимостта от специфични хранителни грижи при пациенти, получаващи дългосрочно антибиотично лечение, особено за лечение с доксициклин.
- Странични ефекти за контрол на раждаемостта и увеличаване на теглото; Сравнение
- 10 Отзиви за кръпка за отслабване и странични ефекти
- 10 странни странични ефекти от отслабването - загуба на мазнини и вашето тяло
- Алкохол и наддаване на тегло - Ефектите на алкохола върху тялото
- 8 странни странични ефекти от отслабването