Митохондриална дисфункция при затлъстяване: потенциална полза и механизъм на добавяне на коензим Q10 при метаболитен синдром

Md Ashraful Alam

1 Училище по биомедицински науки, Университетът на Куинсланд, Бризбейн, Австралия

2 Катедра по фармацевтични науки, Северно-южен университет, Дака, Бангладеш

Md Mahbubur Rahman

2 Катедра по фармацевтични науки, Северно-южен университет, Дака, Бангладеш

Резюме

Коензимът Q10 (Co-Q10) е съществен компонент на митохондриалната електронна транспортна верига. Повечето клетки са чувствителни към дефицит на коензим Q10 (Co-Q10). Този дефицит е замесен в няколко клинични нарушения като сърдечна недостатъчност, хипертония, болест на Паркинсон и затлъстяване. Понижаващото липидите лекарство статин инхибира превръщането на HMG-CoA в мевалонат и понижава плазмените концентрации на Co-Q10. Допълването с Co-Q10 обаче подобрява патофизиологичното състояние на терапията със статини. Последните данни сочат, че добавката Co-Q10 може да бъде полезна за лечение на затлъстяване, оксидативен стрес и възпалителен процес при метаболитен синдром. Противовъзпалителният отговор и метаболизиращият ефект на липидите на Co-Q10 вероятно се медиират от транскрипционно регулиране на възпалението и липидния метаболизъм. Тази статия прави преглед на доказателствата, показващи благотворната роля на добавките Co-Q10 и неговия потенциален механизъм на действие върху допринасящите фактори за метаболитни и сърдечно-съдови усложнения.

Въведение

Схематична диаграма на Co-Q10, Mito-Q и идебенон.

Произход, химия и усвояване на Co-Q10

Митохондриална биогенеза и Co-Q10

Митохондриалната биогенеза може да бъде модулирана от няколко транскрипционни регулатора, налични в клетката. Семейството на активираните от пролифератора на пероксизом (PPAR) фамилиатори е такъв регулатор на митохондриалната биогенеза [23]. Досега са идентифицирани три вида PPAR протеини, PPAR-α, PPAR-γ и PPAR-δ [24]. Активирането на PPARs също е важно за липидния метаболизъм, диференциацията на адипоцитите и предотвратяването на възпалението [24]. Освен това, PPAR също регулират биогенезата на митохондриите чрез активатор, наречен пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама-коактиватор-1α (PGC-1α) [25,26]. PGC-1α се регулира физиологично чрез упражнения [27,28] и ограничаване на калориите [29]. Освен тези средства за упражнения и ограничаване на калориите, фармакологични агенти като фенофибрати [30] и ресвератрол [31] стимулират PGC-1α и възстановяват митохондриалната функция. Активирането на PPARs, медиирано от Co-Q10, се разкрива съвсем наскоро, което би било възможен механизъм на енергийна хомеостаза при пропадащи тъкани и затлъстяване [32].

Метаболитно разстройство поради дефицит на Co-Q10

Ogashara et al. описва първите пациенти (две сестри) с първичен дефицит на Co-Q10 през 1989 г. [33]. Те са имали прогресивна мускулна слабост, необичайна умора и дисфункция на централната нервна система от ранна детска възраст, характеризираща се с ниска концентрация на Co-Q10 в мускулите. И двамата пациенти се подобриха забележително с перорален Co-Q10 [33]. Поддържането на адекватно ниво на Co-Q10 в тялото е важно за нормалната функция и здравето. Плазмените концентрации на Co-Q10 са високи при здрави кърмачета и деца и намаляват с възрастта [34,35]. Метаболитно разстройство може да възникне поради дефицит на Co-Q10. Нарастващите доказателства показват, че оксидативният стрес играе критична роля в патогенезата на захарен диабет тип 2 и неговите усложнения [36]. Установени са ниски плазмени концентрации на Co-Q10 при пациенти с лош гликемичен контрол и диабетни усложнения [37-40].

Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата (статини) намаляват нивата на Co-Q10 при хора [41,42]. Алтернативно, добавките с перорален Co-Q10 могат да възстановят плазмените нива на Co-Q10 при пациенти, получаващи терапия със статини [41-43]. Статино-медиираното изчерпване на Co-Q10 засяга мускулната функция. Пациентите, приемащи статини за намаляване на плазмените липиди, са страдали от миалгия и миопатична болка [44-46]. Изчерпването на миокарда на Co-Q10 също е демонстрирано при пациенти със сърдечна недостатъчност с кардиомиопатия, което е подобрено чрез терапия с Co-Q10 [47]. Важен фактор, допринасящ за свързаната със статини миопатия, може да бъде генетичната податливост към мускулни разстройства и основните метаболитни механизми [48,49]. Поради терапията със статини е открита геномна вариация в гена COQ2, който кодира пара-хидроксибензоат-полипренил трансфераза за биосинтеза на CoQ10 [48]. Друг доклад предполага, че статините могат да повлияят на енергийния метаболизъм (дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза II), съчетан с генетична чувствителност, предизвикваща миопатични резултати при някои високорискови пациенти [49].

Антиоксидантен ефект на Co-Q10

Ефект на Co-Q10 върху възпалението и метаболитния синдром

Окисляването на холестерола на липопротеините с ниска плътност (LDL) е ключовият регулатор за развитие на възпаление в ендотелните клетки и други тъкани [78]. LDL рецепторът играе жизненоважна роля за увеличаване на поемането на холестерол от плазмата в клетката и увеличаване на клирънса на апоВ и апоЕ-съдържащите липопротеини [79]. При диабет и затлъстяване популациите на LDL-R намаляват и увеличават нивото на LDL в плазмата [80]. LDLR -/- мишките показват повишен плазмен липиден профил и увеличаване на възпалителните маркери в отговор на диета с високо съдържание на мазнини [79,81,82]. Антиатерогенният ефект на PPARy агонист се наблюдава при LDLR -/- мъжки мишки, което е свързано с подобрена инсулинова чувствителност и намалена експресия на тъкани на TNF-α и желатиназа В [83]. Съобщава се обаче, че активираният от пероксизомен пролифератор рецептор-γ (PPAR-γ) намалява възпалението в активирани макрофаги чрез намеса в NF-κB сигнализиране [84]. PPAR-α е друг аналог на семейството PPAR, който също регулира противовъзпалителните гени (Фигура 2) [85].

Предложен механизъм на добавяне на Co-Q върху противовъзпалителни и липидни метаболитни пътища в тъканите в случай на метаболитен синдром. AMPK, Аденозин монофосфат активирана протеин киназа; PPAR, рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор; PGC-1α, активиран от пероксизомен пролифератор рецептор гама коактиватор-1; oxLDL, оксидиран липопротеин с ниска плътност; NRF, фактор на ядрено дишане; LXR, Liver X рецептор; PPRE PPAR елемент за отговор.

Противовъзпалителната активност на Co-Q10 е добре документирана. Стимулирането на клетки с LPS доведе до отчетливо освобождаване на TNF-α, макрофаги възпалителен протеин-1 алфа (MIP-1α) и моноцитен хемо атрактант протеин-1 (MCP-1), които бяха значително отслабени чрез предварителна инкубация на клетки с намалена форма на Co-Q10 [86,87]. Лечението с CoQ10 също намалява повишените плазмени липидни профили и намалява експресията на mRNA на провъзпалителния цитокин TNF-α в мастните тъкани на ob/ob мишки [88]. Добавянето на CoQ10 също подобрява възпалителното състояние в черния дроб на плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини [89]. Последните данни сочат, че Co-Q10 може да служи като агонист на PPARs и активира PPAR медиирания противовъзпалителен отговор (Фигура 2) [90,91].

Ефект на Co-Q10 върху ендотелната дисфункция и хипертонията

Ефект на Co-Q10 върху сърдечната дисфункция

Ефект на Co-Q10 върху диабет и инсулинова резистентност

Чернодробна стеатоза и ефект на Co-Q10 върху чернодробната дисфункция

Добавките с Co-Q10 също показват чернодробна защита при друг модел на чернодробна дисфункция. Лечението с Co-Q10 показва чернодробна защита срещу индуцирана от ацетаминофен чернодробна токсичност при плъхове [59]. Лечението с коензим Q10 подобрява обширна центробуларна некроза, цитоплазмена вакуолизация и балонна дегенерация на хепатоцити със задръстени синусоиди в черния дроб на плъхове [59]. Чернодробната защита при тези плъхове зависи от блокиращите NF-kB медиирани възпалителни сигнални пътища и инактивирането на активността на каспазата [59]. Добавката на Co-Q10 също е ефективна за предотвратяване на индуцираното от токсините чернодробно увреждане [130]. Добавките с Co-Q10 в диетата също показват чернодробна защита при възрастни плъхове поради засилено клетъчно антиоксидантно действие [131].

Ефект на Co-Q10 върху затлъстяването и метаболизма на мазнините

Бъдещи перспективи и заключение

Co-Q10 има доказан потенциал като антиоксидантна молекула с противовъзпалителни свойства. Последните данни също показват, че Co-Q10 може да служи като активатори на AMPK и PPARs и увеличава способността на клетките за изгаряне на мазнини (Таблица 1). Използването му все още е ограничено поради лоша разтворимост във вода и липофилен характер. Досега са синтезирани няколко аналога като мито-Q и идебенон.

маса 1

Ефект на добавката Co-Q10 върху липидния метаболизъм при метаболитен синдром

Съкращения

AMPK: Аденозин монофосфат активирана протеин киназа; АТФ: Аденозин трифосфат; КАТ: Каталаза; ERK: Извънклетъчна рецепторна киназа; GPx: глутатион пероксидаза; GST: глутатион S-трансфераза; HUVEC: Ендотелна клетка на пъпна вена на човека; IL-6: Интерлевкин 6; IRS: Инсулинов рецепторен субстрат; LDL: Липопротеин с ниска плътност; LXR: Чернодробен X рецептор; КАРТА: протеин киназа, активирана от митоген; MCP-1: Моноцитен хемотактичен протеин-1; mtTFA: митохондриален транскрипционен фактор А; НЕ: Азотен оксид; NRF: фактор на ядреното дишане; PGC-1α: активиран от пероксизомен пролифератор рецептор гама коактиватор-1α; PPAR: Рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор; PPRE: PPAR отговорен елемент; ROS: Реактивен кислороден субстрат; СОД: Супероксиддисмутаза; STZ: Стрептозотоцин; TNF: Туморен фактор на некроза; VSMC: Съдова гладка мускулна клетка; oxLDL: Окислен липопротеин с ниска плътност; VCAM-1: Молекула на адхезия на съдови клетки-1; UCP-1: Разединяване на протеин-1.

Конкуриращ се интерес

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси по отношение на този ръкопис.

Принос на авторите

MAA генерира идеята, търси литература за рецензията и изготвя ръкописа. MMR подготви чертежите, фигурите и изготви ръкописа. И двамата автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.

Благодарности

Доктор Ашрафул Алам беше подкрепен от стипендия за ислямска банка за развитие и стипендия за обучение на Университета в Куинсланд.

• Маркер за възпаление на хипоталамуса или механизъм на патогенезата на затлъстяването Диабет
• При затлъстяването причина ли е да се избягва операция за подмяна на ставите Harvard Health Blog - Harvard Health
• Как подземните гризачи предпазват от рак Вторият вид плъхове има различен механизъм за
• Как мамят ястията всъщност могат да се възползват от вашата диета - Aaptiv
• Генетично ли е затлъстяването Какво да знаем за генетиката и формата на теглото