Р. Джон Роджърс

1 Лаборатория за поведенческа неврология, Институт по психологически науки, Университет в Лийдс, LS2 9JT, Великобритания

Matthias H. Tschöp

2 Институт за диабет и затлъстяване, Център Helmholtz Мюнхен и Технически университет Мюнхен, Ingolstaedter Landstr. 1, 85764 Neuherberg, Германия

Джон П. Х. Уайлдинг

3 Катедра по затлъстяване и ендокринология, Институт за стареене и хронични заболявания, Център за клинични науки, Университетска болница Aintree, Ливърпул, L9 7AL, Великобритания

Резюме

Въведение

Затлъстяването, най-често дефинирано като индекс на телесна маса (ИТМ) от ≥30 kg/m 2 и причинено от дисбаланс между енергийния прием и разход, е широко признато като най-големия и бързо нарастващ проблем на общественото здраве в развитите и развиващите се страни ( https://apps.who.int/infobase/Publicfiles/SuRF2.pdf). Разпространението на разстройството при възрастни се е увеличило повече от три пъти през последното десетилетие и затлъстяването в момента засяга приблизително 30–35% от общото население в САЩ и 25% в Обединеното кралство (Национална сметна палата, 2001) (http: // www .ic.nhs.uk/статистика и събиране на данни/здраве и начин на живот/затлъстяване/статистика за затлъстяване-физическа активност-и-диета-англия-2010). Изчислено е, че през 2005 г. около 400 милиона възрастни по света са били със затлъстяване, като общо 1,6 милиарда са с наднормено тегло (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html). От особено значение е свързаната с тях епидемия от затлъстяване при деца и юноши; настоящото разпространение на 7–10% в тези популации се очаква да се удвои поне до 2025 г. (McPherson et al., 2007) и има сериозни доказателства за устойчивост в зряла възраст (Freedman et al., 2001; Daniels, 2006b).

Алтернативна стратегия на хирургията е разработването на терапевтични средства, които могат да намалят телесното тегло чрез намаляване на консумацията или усвояването на храната и/или чрез увеличаване на енергийните разходи (Cooke and Bloom, 2006; Sargent and Moore, 2009). За съжаление, макар и жадно преследвана повече от половин век, тази стратегия досега показва само ограничен успех. Много нови агенти, които бяха обявени за отговор на проблема със затлъстяването, бяха изтеглени набързо поради неприемлива тежест за страничните ефекти. В действителност, неотдавнашен преглед доста песимистично заключи, че „историята на разработването на лекарства срещу затлъстяване далеч не е славна, с преходни магически куршуми и само шепа агенти, лицензирани в момента за клинична употреба“ (Rodgers et al., 2010). Следователно, спешно са необходими нови лечения за затлъстяване, които се понасят по-добре и са по-ефективни (Halford et al., 2010; Kennett and Clifton, 2010; Rodgers et al., 2010; Vickers et al., 2011). В този контекст, най-новият напредък в нашето разбиране на основната невробиология на апетита и енергийната хомеостаза са идентифицирали многобройни цели за потенциално развитие на лекарства срещу затлъстяване (Wilding, 2007; Heal et al., 2009; Halford et al., 2010). Целта на този коментар е да постави тези събития в контекст чрез преглед на фармакотерапията на затлъстяването от гледна точка на неговото минало, настояще и бъдеще.

За да се постави началото, важно е да се признае, че след предклиничното идентифициране на потенциално важни нови терапевтични агенти, изпитванията върху наркотици при хора преминават през няколко фази на развитие. Фаза I обикновено се фокусира върху поносимостта, безопасността и фармакокинетиката; Фаза II за доказване на концепция (механизъм, ефикасност и безопасност); Фаза III за потвърждаване на ефикасността и профила на страничните ефекти при мащабни многоцентрови проучвания; и Фаза IV за дългосрочен мониторинг и събиране на данни след одобрение от правителството. Заявление за одобрение от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) или Европейската агенция по лекарствата (EMA) се подава след фаза III.

Миналото

Централно действащите симпатомиметици, като амфетаминовите производни дезоксиефедрин, фентермин и диетилпропион, бяха сред най-ранните фармакологични агенти, използвани за отслабване (Colman, 2005; Wilding, 2007). Те са били популярни през 50-те и 60-те години на миналия век, но нарастващата загриженост относно сърдечно-съдовия риск и потенциал за злоупотреба доведе до значителен спад в употребата им до началото на 70-те години. Въпреки че все още се предлагат в много страни, фентерминът и диетилпропионът са до голяма степен заменени през 70-те и 80-те години от освобождаващите серотонин (5-HT) агенти фенфлурамин и дексфенфлурамин. От самото начало беше известно, че агентите от тази серия имат потенциал да предизвикат първична белодробна хипертония, но рискът се счита за достатъчно нисък спрямо ползите от загубата на тегло. В началото на 90-те години доказателствата за превъзходна ефикасност по отношение на дадено самостоятелно съединение доведоха до широкото използване в Съединените щати на комбинирано лечение с фентермин и фенфлурамин (Weintraub et al., 1992). Въпреки това, само за няколко години, съобщения за сърдечна валвулопатия (Connolly et al., 1997), особено когато тези средства са били комбинирани с фентермин, са накарали производителите да изтеглят фенфлурамин и дексфенфлурамин от пазара.

Клетка 1.

Терминологичен речник:

Агонист:вещество, което се свързва с рецепторна молекула и произвежда стимул, който води до измерим отговор в тъканта.
Антагонист:вещество, което се свързва със същия рецептор като агонист, но не успява да предизвика стимул (така че да не се получава тъканна реакция). Антагонистът обаче може да блокира или обърне ефектите на агонист или обратен агонист.
Обратен агонист:в тъкани, в които рецепторите проявяват конститутивна активност, обратен агонист ще се свърже със същия рецептор като агонист, но полученият стимул предизвиква обратния отговор в тъканта.
Антагонист/обратен агонист:вещество, което се свързва със същия рецептор като агонист, но ефектите му варират в зависимост от присъствието (антагонистично действие) или отсъствието (обратно агонистично действие) на агониста. Неутралният антагонист няма обратна агонистична активност.

FDA одобри орлистат за лечение на затлъстяване през 1998 г. За разлика от другите агенти за отслабване, споменати по-горе, които намаляват апетита и/или увеличават енергийните разходи, орлистат инхибира панкреасните липази, като по този начин намалява абсорбцията на мазнини от червата с ∼30% (Borgstrom, 1988). Загубата на тегло е сравнително умерена [около 3 кг за 12 месеца (Li et al., 2005)], но с достатъчна величина, за да има благоприятни ефекти върху сърдечно-съдовия риск, както се отразява от понижаването на холестерола с ниска плътност (LDL), кръвно налягане и гликемия (Broom et al., 2002; Torgerson et al., 2004). В сравнение с други агенти, неблагоприятните ефекти са ограничени, но включват диария, метеоризъм, подуване на корема, болки в корема и диспепсия (Bray and Greenway, 2007). По време на писането, орлистат е единственият агент за отслабване, одобрен за дългосрочна клинична употреба в Европа.

Настоящето

Въпреки оттеглянето на римонабант и смъртта на няколко програми за развитие на CB1-рецептор-антагонист, има основания да се смята, че все още не сме стигнали до края на линията за лечение на затлъстяване, насочена към рецептора CB1 (за прегледи вижте Kunos et, 2008; Bermudez-Silva et al., 2010). Първо, римонабантът и сродните му съединения не са неутрални CB1 рецепторни антагонисти, но притежават значителна обратна агонистична активност на тези места (Pertwee, 2006) (вж. Каре 1 за Речник). Последните предклинични данни сочат, че неутралните антагонисти могат да запазят предимствата на римонабант за отслабване, но без неблагоприятните ефекти на този агент (напр. Cluny et al., 2011). Второ, известно е, че толерантността се развива към острия аноректичен ефект, но не и ефектите върху загубата на тегло на съединения, подобни на римонабант, и че ефектът на загуба на тегло може да включва CB1 рецептори в периферните тъкани. Това би подпомогнало по-нататъшното развитие на CB1 рецепторни антагонисти, които не преминават кръвно-мозъчната бариера; наистина, наскоро се съобщава, че няколко такива агенти причиняват загуба на тегло при модели на гризачи (напр. Chen et al., 2010; Randall et al., 2010).

Таблица 1 изброява много от агентите, които или са в момента, или са били до съвсем скоро в тръбопровода за разработване на лекарства срещу затлъстяване (Cooke and Bloom, 2006; Wilding, 2007; Heal et al., 2009; Sargent and Moore, 2009; Vickers и др., 2011). Тези лечения са насочени към различни молекулярни цели в ЦНС и/или периферията, а в някои случаи и към няколко цели едновременно. Големият брой потенциални нови терапии не би трябвало да е изненадващ, предвид прогнозния размер на пазара от 3,7 милиарда щатски долара за безопасно и ефективно лекарство срещу затлъстяване (Vickers and Cheetham, 2007). Извън обхвата на тази статия е да прегледате всички потенциални терапии, изброени в Таблица 1. Вместо това се фокусираме върху подгрупа от най-обещаващите и/или вълнуващи линии на проучване.

маса 1.

Текущо състояние на лекарства срещу затлъстяване и комбинации от лекарства

лекарства

Бъдещето

Традиционните фармакологични монотерапии за затлъстяване, макар и първоначално успешни в постигането на загуба на тегло, често са обект на контрарегулация. Това не е изненадващо, като се има предвид множеството и излишък от механизми, участващи в регулирането на апетита и енергийната хомеостаза (Adan et al., 2008; Vemuri et al., 2008). Следователно е уместно да се отбележи, че две от трите лечения, които бяха подадени наскоро за одобрение от FDA (Contrave ® и Qnexa ®), са ефективно „политерапии“ - т.е. комбинирани средства, които са проектирани да насочват едновременно повече от един биологичен механизъм и които могат да в крайна сметка да бъде по-ефективен за постигане на продължителна загуба на тегло и подобрения в съпътстващите заболявания. Предимствата на политерапията, която всъщност е започнала преди около 20 години с комбинацията фентермин и фенфлурамин, включват използването на по-ниски дози лекарства, възможна синергична, но поне адитивна загуба на тегло, по-малко сериозни странични ефекти и намален потенциал за контрарегулация (Greenway et al ., 2009; Padwal, 2009; Roth et al., 2010).

В този контекст изглежда разумно да се предположи, че създадените от човека агенти, насочени към ЦНС, ще имат по-голяма вероятност да предизвикат неблагоприятни ефекти, отколкото естествено срещащите се биологични сигнали, които обикновено регулират дейността на ключовите вериги на ЦНС. През последните няколко десетилетия основни изследвания (за прегледи вж. Cooke and Bloom, 2006; Field et al., 2009; Halford et al., 2010; Kennett and Clifton, 2010) идентифицират множество сигнали, излъчвани от червата ( напр. CCK, грелин, GLP-1, глюкозозависим инсулинотропен полипептид, оксинтомодулин, PYY), панкреас (напр. инсулин, амилин, панкреатичен полипептид) и мастна тъкан (напр. лептин, адипонектин). На този фон започнаха фундаментални и приложни изследвания за оценка на терапевтичния потенциал на комбинации от тези молекули - или една с друга [напр. амилин с миши лептин (Trevaskis et al., 2008)] или с централно действащ агент [напр. амилин или прамлинтид с фентермин или сибутрамин (Roth et al., 2008; Arrone et al., 2010)]. Както е показано в таблица 1, една такава комбинация [прамлинтид плюс метрелептин (Ravussin et al., 2009)] е влязла във фаза II на клинични изпитвания, но програмата е спряна поради значителни проблеми с генерирането на антитела и кожни реакции (http: //www.takeda .com/press/article_42791.html).

Заключения

Бележки под линия

Тази статия е част от специален брой за затлъстяването: вижте свързани статии в том. 5, брой 5 на Дис. Модел. Мех. на http://dmm.biologists.org/content/5/5.toc.

КОНКУРЕНТНИ ИНТЕРЕСИ

M.H.T. е консултант на Roche Pharmaceuticals. J.P.H.W. е получавал такси за консултации и лектори от Novo Nordisk (производители на лираглутид), а неговият отдел има активни грантове за научни изследвания от Novo Nordisk и Sanofi (които разработват агонисти на GLP-1).

ФИНАНСИРАНЕ

Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.