Структурата на 2 цинково-инсулинови хексамери. (А) Ромбоедрични кристали, използвани при рентгенов анализ и лечение на диабет. (B) Дифракционен модел на рентгенови лъчи от ромбоедричните кристали, илюстриращ 3-кратната ос на космическата група R3. (C) Структура на 2-те цинково-инсулинови хексамери, съдържащи шест инсулинови молекули и 2 цинкови йона. Хексамерите с приблизителна 32 симетрия се гледат надолу по кристалографската 3-кратна ос, която свързва три димера, всеки от които има два протомера, свързани с приблизителна 2-кратна ос симетрия, перпендикулярна на 3-кратната ос [12, 13]. (D) Гранули за съхранение в ß-клетки на панкреаса, които също съдържат 2 Zn-инсулинови хексамери и наподобяват кристалите, използвани за определяне на структурата [14].

безплатен

Структурата на тримера за глюкагон се определя чрез рентгенова дифракция на кубични глюкагонови кристали [15].

(А) Аспарагиновата протеазна гънка, открита в пепсин и други аспарагинови протеази, показваща дълбока цепка на активното място. (Б) Симетричното разположение на двата каталитични аспартата в активното място на пепсини, разположени в дублираната последователност Asp-Thr-Gly, свързани с псевдо 2-кратната ос в структурата.

Еволюция на пепсиновото семейство на аспарагинови протеази от родова димерна протеаза. (А) Пепсинът и други аспарагинови протеази са мономери с псевдо 2-кратна ос, показана с червената стрелка по-горе, свързваща двете половини на ензима, всяка с мотив Asp-Thr-Gly, и предполагаща димерен предшественик [27 ]. (B) Съвременна ретровирусна протеаза като ХИВ протеаза има 2-кратна ос, показана с червената стрелка по-горе, прилича на предсказания димерен ензим, както е предложено за първи път от Toh et al., 1985 [33] и потвърдена експериментално от няколко групи експериментално съществуват и до днес във вирусни протеази [34, 35, 36, 37, 38, 39].

Структурната основа на дизайна на антихипертензивни средства, насочени към ренин, ръководени от знанието за H свързване на субстратни аналози (лява страна) и заемане на джоба (дясна страна).

Еволюцията на структурно ориентираното откриване на лекарства. Схематично сравнение на конвенционалния процес за откриване на лекарства с много големи библиотеки с лекарствени съединения с молекулно тегло

500 далтона в сравнение с базиран на фрагменти Astex структурно ориентиран подход, при който библиотеки 69, 70].

Използване на структурна информация за проектиране на по-добри съединения, насочени към мишена на Mycobacterium tuberculosis. Наслояване на пет фрагментни попадения към протеинова цел, етионамиден (ETH) рецептор, транскрипционен регулатор, дефиниран чрез рентгенов анализ. След това те могат да бъдат използвани за насочване на дизайна на молекула, подобна на лекарство, чрез свързване на фрагменти или растеж на фрагменти, например вж. Преглед от Vitor Mendes и Tom Blundell, 2017 [74].

(А) Кристалната структура на основната повтаряща се единица на извънклетъчния домен на 2FGF: 2FGFR: 1 хепаринов комплекс. С удължен хепарин той образува 2D повторен комплекс от по-висок ред на клетъчната повърхност. (B) Схема на сигналния комплекс от по-висок ред, в която хепаран сулфатът (сини и черни линии) свързва FGFR рецепторите (зелен) и FGF (червения) [87].

(А) Кристалната структура на комплекса RAD51 – BRCA2, при която по време на ДНК хомоложна рекомбинация FxxA мотив от BRCA2 се сгъва върху Rad51, с фенилаланин (F) заема дълбок джоб, преди С-крайната област да се сгъне като спирала на на повърхността. (B) Подобен интерфейс, включващ мотив FxxA, участва в сглобяването на полимера RAD51 – RAD51 върху ДНК [94].

Кристални структури на фрагменти, свързващи се с фенилаланиновия (F) джоб на RAD51, който медиира RAD51 – BRCA2 взаимодействието по време на ДНК хомоложна рекомбинация. Дадени са микромоларните афинитети на отделните фрагменти. Фигура, измислена от Марко Хивонен [95].

Резюме

1. Откриване на кристали и кристалография

2. Решаване на кристалната структура на инсулина

3. Политика в град Оксфорд

4. Световно пътуване за кристализиране на моите идеи

5. Кристалография по биологични науки в университета в Съсекс

6. Пепсин, ренин, ХИВ протеаза и структурно базирано лекарство

7. Четири десетилетия на кристали и откриване на лекарства в Large Pharma

8. Софтуер в основата на откриването на лекарства

9. Използване на кристали за изследване на химическото пространство за откриване на наркотици

10. Кристалография и откриване на лекарства, базирани на фрагменти

11. Кристали и антимикобактериално откритие за инфекциозна болест

200 000 души всяка година. Проказата, която причинява хронични инфекции на кожата и периферните нерви, се лекува, като се използва същата многолекарствена терапия като туберкулозата, включително Dapsone, Rifampicin и Clofazimine.