Отделение за гръбначен стълб, Спешна болница „Cannizzaro“, Катания, Италия

участие

Присъединителен отдел по неврология IC, I.R.C.C.S. „Oasi Maria SS.“, Тройна, Ена, Италия

Присъединителен отдел по неврология IC, I.R.C.C.S. „Oasi Maria SS.“, Тройна, Ена, Италия

Отделение за медицински и хирургически науки и модерни технологии, Секция по неврология, Университет в Катания, Катания, Италия

Присъединителен отдел по неврология IC, I.R.C.C.S. „Oasi Maria SS.“, Тройна, Ена, Италия

Отделение за гастроентерология и ендоскопия, Университет в Катания, Катания, Италия

Афилиационен отдел „Specialità Medico-Chirurgiche“, Университет на Катания, Катания, Италия

Партньорски институт по неврология, Университет Био-Медико в Кампус, Рим, Италия

Отделение за медицински и хирургически науки и модерни технологии, Секция по неврология, Университет в Катания, Катания, Италия

  • Мануела Пениси,
  • Джузепе Ланца,
  • Мариаджована Кантон,
  • Рикардо Ричери,
  • Рафаеле Фери,
  • Кармела Синция Д’Агейт,
  • Джовани Пениси,
  • Винченцо Ди Лацаро,
  • Рита Бела

Фигури

Резюме

Обективен

Транскраниалната магнитна стимулация при de novo пациенти с цьолиакия по-рано разкри дисбаланс в възбудимостта на кортикалните улеснителни и инхибиторни вериги. След среден период от 16 месеца безглутенова диета се съобщава за глобално увеличение на кортикалната възбудимост, което предполага глутамат-медиирана компенсация за прогресията на заболяването. Сега сме направили оценка на напречното сечение на промените в кортикалната възбудимост към TMS след много по-дълга безглутенова диета.

Методи

Двадесет пациенти на адекватна безглутенова диета за среден период от 8,35 години бяха включени и сравнени с 20 de novo пациенти и 20 здрави контроли. Мерките за транскраниална магнитна стимулация, записани от първия дорзален междукостен мускул на доминиращата ръка, се състоят от: двигателен праг в покой, кортикален безшумен период, двигателни потенциали, време на централна двигателна проводимост, средно краткотрайно интракортикално инхибиране и интракортикално улесняване.

Резултати

Кортикалният безшумен период е по-кратък при de novo пациенти, докато при участниците без диета без глутен е подобен на контролите. Амплитудата на двигателните реакции е значително по-малка при всички пациенти, отколкото при контролите, независимо от диетичния режим. Независимо от диетата, всички пациенти показват статистически значимо намаляване на средното интракортикално инхибиране с къса латентност и засилване на интракортикалното улесняване по отношение на контролите; наблюдавано е и по-интракортикално улесняване при глутен-ограничено в сравнение с пациенти без ограничение. Неврологичният преглед и антителата, свързани с целиакия, са отрицателни.

Заключения

В това ново разследване продължителността на диетичния режим успя да модулира електрокортикалните промени при цьолиакия. Независимо от това, интракортикална синаптична дисфункция, включваща предимно възбуждащи и инхибиторни интернейрони в двигателната кора, може да продължи. Клиничното значение на фините неврофизиологични промени при цьолиакия трябва да бъде допълнително проучено.

Цитат: Pennisi M, Lanza G, Cantone M, Ricceri R, Ferri R, D’Agate CC, et al. (2017) Засягане на кората при целиакия преди и след продължителна безглутенова диета: Проучване за транскраниална магнитна стимулация. PLoS ONE 12 (5): e0177560. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177560

Редактор: Франсоа Трембле, Университет в Отава, КАНАДА

Получено: 25 януари 2017 г .; Прието: 28 април 2017 г .; Публикувано: 10 май 2017 г.

Наличност на данни: Всички съответни данни са в хартията.

Финансиране: Авторите не са получили конкретно финансиране за тази работа.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Въведение

Предистория и обосновка

Целиакия (CD) е имунно-медиирано възпалително разстройство на тънките черва, дължащо се на чувствителност към глутен, водещо до промяна на лигавичната архитектура и нарушение в усвояването на хранителните вещества [1]. Разпространението на CD в общата популация е приблизително 1% [2, 3]. Диагнозата се основава на клинично подозрение и последващо потвърждение чрез лабораторни изследвания, биопсия на дванадесетопръстника и в някои случаи генетично изследване. Понастоящем CD се разглежда като сложно системно разстройство със силно вариабилно клинично представяне и често засягане на извън чревния тракт [4]. Церебеларната атаксия, гърчове и периферна невропатия са най-честите неврологични прояви на CD; те могат или да проследяват появата на заболяването, или да присъстват в началото му. Освен това може да има и тихо неврологично участие по време на заболяването; обратният случай също е верен, като се има предвид, че чисти заболявания на централната и/или периферната нервна система и хистопатологични промени в червата могат да се наблюдават при някои пациенти с CD без типични чревни симптоми [4]. Тези сценарии подчертават важността на диагностичен инструмент, подходящ за откриване дори на тихо присъствие или прогресиране на заболяването.

В тази връзка Транскраниалната магнитна стимулация (ТМС) се появява като неинвазивна неврофизиологична техника, способна да изследва централната двигателна проводимост и възбудимост на кортико-спиналните и кортико-кортикалните вериги в нормалния мозък. както и освен това, TMS е в състояние да разкрие и наблюдава увреждане на двигателната система в предклиничната фаза на няколко невропсихиатрични разстройства или системни заболявания с ангажиране на ЦНС [5–12], също с потенциални терапевтични цели [13, 14]. И накрая, чрез оценка на ефектите на агонисти или антагонисти за специфични невротрансмитери, TMS може селективно и неинвазивно да изследва функцията на глутаматергични, гама-аминомаслени киселини (GABA) -ергични, моноаминергични и холинергични централни вериги (т.нар. „Фармако -TMS ”) [15, 16].

В предишно проучване, целящо да оцени ефекта на медиираното от глутен имунно разстройство върху функцията на мозъчната кора [17], ние изследвахме профила на кортикална възбудимост към TMS на 20 неврологично асимптоматични пациенти с ново CD. Протоколът включва извлечени от TMS единични и сдвоени импулсни измервания на моторната кора и кортико-гръбначното възбуждане (двигателен праг в покой - rMT; двигателни потенциали - MEP), инхибиране (кортикален безшумен период - CSP; интракортикално инхибиране с кратка латентност - SICI ) и фасилитация (интракортикална фасилитация — ICF). В сравнение със здравите контроли, статистически значимо намалена ICI (0,3 срещу 0,2, p Таблица 1. Клинико-серологични характеристики и диагностична работа на пациенти с CD на безглутенова диета.

TMS сдвоени импулси беше получена със 70-милиметрова намотка на осмица, извеждаща импулси от няколко стимулатора Magstim 200, свързани помежду си чрез модул BiStim (The Magstim Company, Whitland, Dyfed). BiStim беше свързан към интерфейс CED Micro 1401 (Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK), позволяващ генериране на стимули и улавяне на данни. Поддържащият стимул е определен на 80% от субектите rMT, докато тестовият стимул е на 130% от rMT. Тестваните ISI бяха 2 и 15 ms. Десет опита за всеки ISI бяха записани по случаен начин с интервал от 8 s между всяко проучване. Количеството на инхибиране и улеснение се изразява като съотношение между амплитудата между пик и пик между амплитудата на MEP, получена чрез сдвоена стимулация и тази, произведена само от тестовия стимул. Като се има предвид, че размерът на инхибирането се влияе от размера на тестовия стимул [40, 41], MEP амплитудата само на тестовия стимул при сдвоени импулсни TMS беше изчислена във всяка група и сравнена.

Всички измервания бяха проведени, докато субектите бяха седнали на удобен стол с непрекъснато наблюдение на ЕМГ, за да се осигури или постоянно ниво на активност по време на тоничното свиване, или пълно отпускане в покой. Както се препоръчва, rMT в „горещата точка“ за FDI мускула на всеки участник беше преоценен за всяка конфигурация (TMS с един импулс; TMS с двойно импулсно излъчване) [6]. Освен това от анализа бяха изключени опити, които при визуална инспекция бяха замърсени с фонова ЕМГ активност, предшестваща TMS импулса. Данните бяха събрани и съхранени на компютър със специален софтуер, позволяващ събиране, обработка и анализ на данни [42]. За да се сведе до минимум вариабилността между субектите, цялата процедура се извършва в същата лаборатория от едни и същи оператори и време през деня.

Статистически анализ

Поради ненормалното разпределение на някои променливи, разликите между няколкото непрекъснати променливи, получени при различните групи субекти (пациенти и контролни групи), бяха оценени с помощта на непараметричния Kruskal-Wallis ANOVA, последван от Mann-Whitney тест за независими набори от данни, използван като post hoc тест за сравнение на всяка двойка групи, когато е подходящо. За категориални променливи беше използван тестът Хи-квадрат. Стойността на Р се счита за статистически значима, когато Таблица 2. Клинико-психопатологични характеристики на субектите, включени в проучването.

Субектите De novo показват значително по-лоши резултати по скалата за оценка на депресията в Хамилтън в сравнение с контролите и пациентите с GFD, докато Структурираното клинично интервю за DSM-IV разстройства на ос I разкрива дистимично разстройство при пет от тях. По същия начин, резултатите от Невропсихиатричния инвентар (елементи на депресия, тревожност и раздразнителност) са по-високи при пациенти без ограничение на глутена по отношение на другите две групи.

Сред едноимпулсните TMS мерки (Таблица 3 и Фигура 1) CSP е по-кратък при de novo пациенти, отколкото при пациенти с GFD (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,000022) и контролите (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,025), без разлика между последните две групи. И обратно, съотношението А е било значително по-малко при всички пациенти, отколкото при контролите, независимо от диетичния режим. При сдвоени импулсни TMS, независимо от диетата и в сравнение с другите две групи, пациентите с GFD показват статистически значимо намаляване на SICI (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,003) и повишаване на ICF (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,0008); обратно, SICI и ICF не показват значими разлики между de novo субектите и контролите, както и в групите пациенти преди и след диетата, с изключение на увеличаване на ICF при пациенти с ограничен глутен в сравнение с тези без ограничение (Kruskal -Wallis ANOVA, p = 0,01).

Данните са показани като медиана (колони) и интерквартилен диапазон (мустаци). CD = цьолиакия; GFD = диета без глутен.

И накрая, сравнението на ICF при пациенти с GFD, подразделено на две групи въз основа на времето на конверсия на тяхната тъканна трансглутаминаза (tTG) (Фиг. 2), показва значително постепенно намаляване от тези с по-кратко време на конверсия (6 месеца), чиято ICF е по-подобна на този на пациентите de novo преди диетата (тест на Ман-Уитни, p = 0,0134).

Субектите се подразделят на две групи въз основа на времето на конверсия на тъканните трансглутаминазни антитела (tTG). Данните са показани като медиана (колони) и интерквартилен диапазон (мустаци).

Дискусия

Това е първото неврофизиологично изследване, изследващо дългосрочното въздействие на GFD върху възбудимостта и проводимостта на моторната кора при възрастни пациенти с целиакия. Основната констатация е, че дълготраен подходящ GFD е ефективен за модулиране на модела на възбудимост на кората към нормално ниво. Всъщност, за разлика от предишното проучване, при което продължителността на диетичния режим е сравнително малка със серумни антитела, които все още присъстват при съответна част от пациентите [18], тук има две от мерките за глобално възбуждане и инхибиране на двигателната кора (а именно rMT и CSP ) са подобни на тези на здравите контроли, което предполага „възстановяваща“ роля на дългосрочната GFD, оценена с TMS. Данните обаче показват също, че може да има диференциално участие на специфични кортикални вериги в CD, като някои промени реагират на GFD и други, които продължават.

Тази хипотеза е в съответствие с доказателствата за кортикални, дълбоки мозъчни ядра и промени в бялото вещество в CD, дори без явни неврологични симптоми. По-специално, чрез използване на автоматичен обемен анализ с ядрено-магнитен резонанс, беше демонстрирано тихо неврологично участие при пациенти, дефинирани с биопсия, по отношение на двустранно намаляване на обемите на кортикално сиво вещество и опашни ядра в сравнение с контролите, със значителна отрицателна корелация между продължителността на заболяването и обемите от засегнатите региони [44]. По същия начин, базирана на воксел морфометрия в доказана с биопсия CD показва зони със значителна загуба на сиво вещество, включително медиални перироландични региони, гръбен челен лоб и предна цингулирана кора [45].

Тъй като е съобщено засягане на периферни нерви и гръбначен мозък при пациенти с CD [46, 47], може да се предположи, че намаленото съотношение А при нашите пациенти може да бъде свързано с увреждане на периферните и/или кортико-спинални двигателни аксони. Липсата на клинични признаци на невропатия, заедно с нормална скорост на проводимост и възбудимост на периферните нерви изключват този сценарий, сочейки към засягане на централния двигателен път. Патологията на гръбначния мозък също е малко вероятно, тъй като не е имало клинични признаци на гръбни колони или нарушение на кортико-гръбначния тракт; rMT също е нормално, потвърждавайки липсата на значителни аномалии в кортико-гръбначните връзки. Интересното е, че аномалия в централните моторни вериги се предполага от предишни проучвания, съобщаващи за връзка между CD и заболявания на моторните неврони [48-50]; освен това някои изследователи откриват антитела срещу трансглутаминаза-6 в серума на пациенти с амиотрофична латерална склероза [51]. Въпреки това, голямо популационно кохортно проучване не установява връзка между доказана с биопсия CD и последваща амиотрофична латерална склероза [52].

Струва си да се напомни, че неврологичните дефицити могат дори да се развият въпреки адекватното спазване на GFD [60–62]. Съответно, персистирането на TMS промените може също да показва глутамат-медиирано кортикално пренареждане, вероятно предизвикано от нарушена регулация на имунната система в CD и свързано с явления на дългосрочна пластичност на кората. Като алтернатива могат да се изтъкнат и други фактори: i) пациентите може да не са напълно съвместими с GFD и дори минималното замърсяване с глутен може да предизвика постоянен имунен отговор със свързано неврологично участие [63]; ii) може да настъпи медиирана от глиадин възпалителна атака на моторните неврони или аксони; iii) могат да допринесат различни механизми, които са независими от GFD. По отношение на последната хипотеза, проучване, използващо соматосензорни предизвикани потенциали и ЕЕГ при двама пациенти с целиакия с кортикален миоклонус, показва, че повишената възбудимост на сензорно-моторната кора може да възникне и като отдалечен ефект на церебеларната патология [64].

По отношение на ограниченията, подборът на неврологично асимптоматични пациенти може да бъде един от тях, въпреки че, в същото време, това може да е силна страна, тъй като сме проверили субклиничното засягане на ЦНС преди и след дълъг период на GFD. Друго ограничение, както обикновено при изследванията на TMS, е относително малкият размер на извадката; нашите групи обаче бяха хомогенни по отношение на възрастта, началото на заболяването и продължителността на ограничаването на глутена. Критичен аспект се отнася до факта, че като се има предвид, че количеството SICI е силно свързано с интензивността на кондиционирането [65] и тестовите стимули [40, 41], използването на диапазон от интензитети, по-специално за стимулиращия стимул, се препоръчва при сравняване на пациентите с контролите [6]. По този начин използването на единичен интензитет на стимулиращ стимул ограничава настоящото проучване; по-нататъшно ограничение е, че интензивността на кондициониращия стимул се определя по отношение на rMT, докато би било по-подходящо да се определи интензивността спрямо активната MT [65] (не е оценена в това проучване). И накрая, церебеларно влияние не може да бъде изключено, въпреки че не открихме клинични или CT доказателства за церебеларна патология при нашите пациенти.

В заключение, това ново разследване показва, че е необходим дълъг период на GFD, за да се възстанови от електрофизиологични аномалии, показателни за засягане на мозъчната кора, разкрити от TMS при възрастни пациенти с CD. Независимо от диетата обаче, някои субклинични функционални промени продължават, въпреки че трябва да се определи тяхното клинично значение и въздействието върху хода на CD и нейните неврологични усложнения. По-нататъшни проучвания ще допринесат за по-добро изясняване на неврофизиологичното участие и ефектите на GFD върху „мозъка на целиакия“.

Принос на автора

  1. Концептуализация: GP RB.
  2. Куриране на данни: RR.
  3. Официален анализ: RF.
  4. Разследване: MP MC RR.
  5. Методология: GL CCD'A.
  6. Администрация на проекта: личен лекар.
  7. Ресурси: GL CCD'A.
  8. Софтуер: RF.
  9. Надзор: RB VDL.
  10. Проверка: MP MC.
  11. Визуализация: GL RB.
  12. Писане - оригинален проект: GL CCD'A VDL.
  13. Писане - преглед и редактиране: GP RF VDL.