Сюзън К. Мърфи

Катедра по акушерство и гинекология, Отдел по гинекологична онкология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ.

постнатален

Адресна кореспонденция на: Сюзън К. Мърфи, Медицински център на университета Дюк, крило 226 B, Научен изследователски център Levine, Box 91012, Research Drive, Дърам, Северна Каролина 27708, САЩ. Телефон: 919.681.3423; Факс: 919.684.5336; Имейл: [email protected].

Публикувано на 24 юни 2013 г. - Повече информация

Свързана статия:

Холестазата на майката по време на бременност програмира метаболитни заболявания при потомството

Холестазата на майката по време на бременност програмира метаболитни заболявания при потомството

Резюме
Автори

Джорджия Папаклеовулу, Шади Абу-Хайе, Евантия Николопулу, Оскар Бриз, Брин М. Оуен, Ваня Николова, Каролин Овадия, Сяо Хуанг, Маря Ваарасмаки, Марк Бауман, Юджийн Янсен, Кристиане Албрехт, Марджо-Рийта Жарвелин, Жарвелин Дж. Марин, А.С. Най-скъпо, Катрин Уилямсън

Интрахепаталната холестаза на бременността (ICP), белязана от повишени нива на серумна жлъчна киселина при майката, се появява в края на бременността и често е свързана с лоши перинатални резултати. В този брой на JCI, Papacleovoulou et al. анализира дългосрочните последици от ICP и установи, че тийнейджърите, родени от майки с ICP, показват засилени характеристики на метаболитния синдром по отношение на контролите. Авторите също така използват нов модел на мишка ICP, за да подкрепят и разширят тези констатации, демонстрирайки, че вътреутробното излагане на жлъчни киселини предизвиква трайни епигенетични изменения и анормална плацентарна липогенеза, създавайки почвата за по-късна метаболитна дисфункция.

ICP е дискомфортно състояние в края на бременността, характеризиращо се с повишени нива на жлъчка в майчиния серум и анормални серумни чернодробни тестове. Етиологията на ICP е до голяма степен неизвестна. Въпреки това, рискът от развитие на ICP се различава в зависимост от географията, като по-високи нива се отчитат в Чили и Скандинавия (1), въпреки че разпространението му е намаляло през последните няколко десетилетия до около 2% от всички бременности в тези страни (2). Повишеният риск от ICP също е положително свързан с паритета, носенето на множествени числа, възрастта на майката над 35 години и фамилната анамнеза за жлъчни заболявания (3). Основният симптом е интензивният сърбеж, който често се облекчава, когато майката се лекува с урсодезоксихолева киселина (UDCA) (4). Докато дискомфортът се решава за майката малко след раждането, може да има усложнения за бебето, включително преждевременно раждане, излагане на меконий в околоплодните води и повишен риск от смърт на плода в края на бременността. Ранното раждане е насочено към намаляване на тези усложнения.

Смята се, че нарушаването на хомеостазата на жлъчните киселини, водещо до холестаза по време на бременност, се предизвиква от наличната хормонална среда (5). Появата на фамилни случаи и идентифицирането на специфични мутации в гените на транспортера на жлъчката (6) подкрепят хипотезата, че генетичните варианти могат да предразположат жените към това състояние. Резултатите са проучени предимно при майката непосредствено след раждането и при раждането на новороденото (7) и малко внимание е обърнато на дългосрочните последици за детето, което е било изложено на високи нива на жлъчни киселини по време на бременността.

В този брой на JCI, Papacleovoulou et al. (8) предоставят първите доказателства, че ICP е свързана с дългосрочни последици за здравето на детето. Авторите са изследвали данните, получени за 16-годишен период от недиабетни майки и деца, които са били част от голяма рождена кохорта в Северна Финландия. Имаше 45 холестатични бременности сред 7 853 раждания през 1984–1985 г. и тези жени не бяха лекувани с UDCA, така че развиващият се плод беше напълно изложен на въздействието на повишените жлъчни киселини. ИТМ на майките не се различава между ICP и нормалната бременност. В сравнение с тийнейджърите, родени от майки с нормална бременност, както мъжете, така и жените, родени от майки с ICP, показват значително повишен ИТМ. Мъжете са имали повишени нива на инсулин на гладно, приближаващи се към инсулинова резистентност и повишен аполипопротеин В и LDL холестерол, докато жените са показали повишен обхват на бедрата и по-нисък HDL холестерол. Тези промени бяха насочени и зловещо изместени към стойностите, наблюдавани при метаболитен синдром.

За да разберат допълнително механизмите, включени, авторите разработиха миши модел на хиперхоланемия. Преди и по време на бременността, женските мишки WT са били хранени с нормална диета или обогатена с холева киселина, основната жлъчна киселина, произведена в черния дроб от холестерол. Жените с добавка на холева киселина имат повишени нива на серумна и чернодробна жлъчна киселина, в съответствие с холестатичния фенотип. При раждането всички майки са били хранени с нормална диета. Кученцата бяха отбити на 3 седмици и на 12 седмична възраст бяха разделени на групи, хранени или с нормална чау, или със западна диета. Papacleovoulou et al. (8) демонстрира, че ускореното наддаване на тегло, свързано със западна диета, значително се влошава от излагането на холева киселина по време на бременността при женски мишки. Освен това женските мишки, изложени на холева киселина, хранени със западна диета, имат по-тежък обезогенен и диабетичен фенотип от женските, родени от холестатични майки, но след това хранени с нормална диета. Профилите на генна експресия, получени от черния дроб и белите мастни тъкани на тези мишки, също показват повишен възпалителен отговор (8).

Може би се очаква фенотипът на изложени на холева киселина, западни диети, хранени с мишки, но по-забележителните открития от тези експерименти идват от изследване на мишки, изложени на холева киселина, хранени с нормална диета в сравнение с контролите. Гестационното излагане на холева киселина, последвано от консумация на нормална диета, е свързано с повишени FFA в черния дроб, лека хепатостеатоза и променени серумни възпалителни цитокинови профили в допълнение към повишените нива на адипоцитокин, съответстващи на инсулиновата резистентност. Профилирането на транскриптом показва обогатяване на гените, участващи в възпалителни, имунологични, сърдечно-съдови и метаболитни нарушения. Значението на тези открития е, че тези мишки са били грундирани по време на бременността, за да развият метаболитни нарушения и тяхното прогресиране до това състояние зависи от по-късния им хранителен прием (8).

Ранният произход на хипотезата за болестта предполага, че рискът от развитие на определени хронични заболявания по-късно в живота, включително сърдечно-съдови заболявания, метаболитни нарушения, затлъстяване и диабет, е пряко свързан с условията на околната среда, срещани по време на ранния живот (9). Тази хипотеза възниква от наблюдения на групи индивиди, които като популация и за отделен период от време са претърпели хранителни лишения. Някои от тези индивиди са били бременни по време на лишенията и здравните оценки на потомството на хранително лишените майки показват, че сериозното ограничаване на калориите, преживяно в утробата, увеличава риска от заболяване в зряла възраст (10). Констатациите, представени от Papacleovoulou et al. (8) че гестационното излагане на холестаза програмира метаболитен профил с траектория към затлъстяване и диабет и спусък, чувствителен към последваща диета, са в съответствие с тази хипотеза. Смята се, че епигенетичните промени играят централна роля за въздействието върху тези резултати (11) и всъщност е доказано, че промените в метилирането на ДНК в резултат на майчината диета влияят върху фенотипа на затлъстяването при хора и животински модели (12, 13).

Промените във функцията на плацентата в отговор на обогатена с холева киселина диета също са разкрити в проучването. Papacleovoulou и колеги (8) установяват, че плацентите от холестатичните майки-мишки показват променен липиден синтез и съхранение, а изложените плодове също показват холестатичен фенотип. Повишеният холестерол се транспортира през плацентата във фетусите, а чернодробният дроб се подлага на de novo синтез на холестерол и мастни киселини. По същия начин, човешките плаценти от ICP показват повишен липиден синтез и съхранение, както и засилен холестеролов поток, измерен в култивирани цитотрофобласти (8).

Излагането на жлъчни киселини вътреутробно води до препрограмиране на метаболитния профил при развиващото се дете, вероятно чрез епигенетични промени. Това препрограмиране установява чувствителен към диетата спусък, който реагира на лошия хранителен избор, като увеличава вероятността от развитие на метаболитен синдром. Проявата на този синдром може да бъде ограничена от консумацията на здравословна диета.

Разбирането на корените на метаболитната дисфункция може да доведе до подобрени възможности за лечение, включващи специфичните гени, чиято експресия се променя чрез холестатично програмиране. Затлъстяването има големи последици за цялостното здраве и благосъстояние и е с епидемични размери в Съединените щати. Този холестатичен модел на мишка може също да даде прозрения, които могат да се обобщят за други фактори, които предразполагат към метаболитна дисфункция.

Изследванията на автора са подкрепени от грантове на NIH AA019399, ES016772 и DK085173.

Конфликт на интереси: Авторът е декларирал, че не съществува конфликт на интереси.

Справочна информация: J Clin Invest. 2013; 123 (7): 2786–2788. doi: 10.1172/JCI69399.