Схематично представяне на типичен сигнален пептид. Секреторните протеини съдържат допълнителна последователност в техните N-краища, наречена сигнален пептид или сигнална последователност. N-крайната част на секреторните протеини, съдържаща сигнален пептид и част от зрял протеин, показана на схемата. Обикновено сигналните пептиди включват кратък положително зареден n-регион (1–5 аминокиселинни остатъка), последван от хидрофобен домен (h-регион, 7–15 хидрофобни аминокиселинни остатъци) и c-регион с място на разцепване на сигналната пептидаза (3– 7 аминокиселинни остатъка). Показани са позициите на аминокиселинните остатъци −3, −1 и +1. Вижте текста за подробности и за справки.

секреторните

Частица за разпознаване на сигнала (SRP) за насочване на секреторни протеини към мембраната на ендоплазмения ретикулум (ER). Частицата за разпознаване на сигнала е мултипротеинов комплекс, съставен от некодираща РНК (7SL РНК) и шест протеинови субединици, SRP9 (зелено), SRP14 (жълто), SRP68 (оранжево), 72 (тъмно лилаво), SRP19 (синьо) и SRP54 (червен). Всички протеинови субединици са събрани върху около 300 нуклеотидни 7SL РНК (светло синьо). Когато секреторен протеин се синтезира върху рибозома, SRP разпознава своя N-краен сигнален пептид, свързва го, временно спира транслацията и насочва целия рибозомно-зараждащ се верижен комплекс (RNC) към ER мембраната. SRP рецепторът, разположен в ER мембраната, свързва SRP-RNC комплекс. Взаимодействията с рецептора задействат ангажирането на Sec61 translocon с последващо освобождаване на насочващия фактор (SRP). Възникващата верига сега е транслационно транслоцирана в лумена на ER, където се случва обработка и модификации на нов протеин.

Регулиране на пътя на аберрантно производство на протеини (RAPP). По време на нормалната биогенеза, SRP функционира съвместно транслационно като насочващ фактор за доставяне на секреторни протеини в ER. Ако взаимодействията между сигналния пептид на секреторните протеини и SRP се нарушат поради инактивиране на SRP, загуба на таргет фактор или мутации в сигнален пептид, тогава RAPP се активира и иРНК на секреторните протеини се разгражда [8, 23, 24]. Субединиците SRP са обозначени с цифри и цветове, както е показано на фигура 1 .

Мутации в сигналните последователности и човешките заболявания. (а) Местоположения на мутации в сигналните последователности и възможни молекулярни механизми на човешките заболявания. (b) Графично представяне на ефектите от мутациите в сигналните последователности върху нивото на иРНК (стабилност на иРНК) и върху взаимодействията на SRP - зараждащи се вериги. Когато мутацията се намира в h-областта на сигналния пептид и засяга неговите хидрофобни свойства, това води до загуба на взаимодействия със SRP и намаляване на нивото на иРНК чрез задействане на активирането на RAPP пътя (червени кръгове). Резултатът от този път е разграждане на иРНК на дефектни секреторни протеини. Ако мутация е локализирана в c-областта на сигнален пептид и не инхибира взаимодействието със SRP и не води до разграждане на иРНК (сини триъгълници), това може да повлияе на узряването на протеина поради неуспех на разцепването на сигналната последователност от сигналната пептидаза . Моля, обърнете внимание, че доброкачествена мутация (естествен полиморфизъм), която не е свързана със заболяване, ще покаже подобен сюжет.