Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

хронична

е форма на неходжкинов лимфом (NHL) и най-често срещаната левкемия за възрастни в западните страни. 1-3 CLL и малкият лимфоцитен лимфом (SLL) са сходни, тъй като всеки от тях засяга лимфоцитите и първичните видове рак могат да бъдат локализирани в костния мозък и лимфоидната тъкан. 4,5 Основна разлика е, че първичният рак може да бъде открит и в кръвта при ХЛЛ, докато при СЛЛ болестта може да бъде открита и в лимфните възли. 5

В Съединените щати честотата на ХЛЛ е 4,7 нови случая на 100 000 души годишно. Очаква се през 2018 г. да бъдат диагностицирани 20 940 случая, като приблизително 4510 смъртни случая са резултат от болестта. 6 Средният риск от ХЛЛ през целия живот е около 1 на 175, а мъжете имат 1,5 до 2 пъти по-голям риск от развитие на ХЛЛ в сравнение с жените. 3,7,8 Честотата на ХЛЛ се увеличава с възрастта; ХЛЛ рядко се наблюдава при хора на възраст под 40 години. Средната възраст при поставяне на диагнозата е между 67 и 72 години. 2,3,7

Фамилната анамнеза за хематологично злокачествено заболяване (напр. Левкемия, NHL и CLL) е най-големият рисков фактор за CLL. 9,10 Рискът от ХЛЛ при тези с роднини от първа степен с ХЛЛ е 8,5 пъти по-голям, отколкото при пациенти без фамилна анамнеза. 9 Лицата в семейства с източен произход (например Китай, Корея и Япония) имат ниска честота на ХЛЛ, независимо от настоящата държава на пребиваване. 7 Начинът на живот и професионалните фактори също могат да играят роля за риска от ХЛЛ. Високи нива на CLL са установени при хора, които живеят или работят във ферми или работят като фризьори. 10 Лимфопролиферативните нарушения, включително ХЛЛ, са свързани с инфекции с хепатит С. 7,10

Въпреки че не е установена единична специфична за CLL геномна аберация, ≥80% от случаите на CLL показват хромозомни аномалии. 7 Четири често срещани геномни промени съществуват и включват аберации на хромозоми 11, 12, 13 и 17. Генетичните изследвания са идентифицирали

20 локуса на чувствителност за В-клетъчна биология и апоптотични пътища. 7

Средната обща преживяемост се оценява на 10 години, но продължителността на преживяемостта варира от месеци до десетилетия. 7 Пациентите с ХЛЛ имат по-кратка продължителност на живота от популациите, съвпадащи по възраст и пол. 11,12

Патофизиология и презентация

CLL е лимфопролиферативно разстройство, характеризиращо се с клонна пролиферация и прогресивно натрупване на морфологично зрели, мономорфни В лимфоцити в кръвта, костния мозък и лимфните тъкани. 4,5,7,12,13 Диагнозата на ХЛЛ се основава на следните критерии: периферни моноклонални В-лимфоцити броят ≥5 х 10 9/L; характерен клетъчен имунофенотип; съвместно изразяване на CD5, CD23 и Κ/λ; и слаба експресия на CD20, CD79b и повърхностен имуноглобулин. CLL клетките могат също да експресират CD19 и CD200. 7 SLL представлява различен израз на същото заболяване като CLL и се диагностицира въз основа на наличието на лимфаденопатия, спленомегалия и ≤5 x 10 9/L анормални В лимфоцити, циркулиращи в периферната кръв. 2,4,5,7

Представянето на CLL е разнообразно. Много пациенти нямат симптоми при поставяне на диагнозата, не се нуждаят от или забавено първоначално лечение и имат добра прогноза; някои пациенти обаче имат осезаеми лимфаденопатии, спленомегалия и ранно, агресивно заболяване. 5 CLL обикновено се разпознава, когато кръвната картина, извършена по несвързани причини, разкрива лимфоцитоза. В симптомите рядко присъстват. Пациентите с напреднал ХЛЛ могат да проявят умора и непоносимост към физически упражнения поради анемия, която е вторична за инфилтрацията на костния мозък. Честотата на кръвоизливи вследствие на нисък брой тромбоцити е много рядка. 7

Постановка и прогнозни показатели

Постановка се извършва, за да се определи тежестта на заболяването, да се предскаже средната преживяемост и да се посочи прогнозата. Най-често срещаните сценични системи за CLL са системите Rai и Binet. 4,5,14,15 Системата Rai, по-често използвана в Съединените щати, прави разлика между 3 рискови групи въз основа на броя на кръвта и костния мозък и физическите изследвания; етапите варират от 0 (нискорисков статус) до III до IV (високорисков статус). Системата Binet, широко използвана в Европа, категоризира групите в 3 етапа (A-C) въз основа на броя на лимфоидните места, стойностите на хемоглобина и стойностите на тромбоцитите. 4,5,14-16 Модификацията от Лугано на Ann Arbor система за поставяне се използва за SLL и основи на етап I до IV по степента на възлите и състоянието на екстранодална болест. 5,17

ДНК секвенирането, цитогенетиката (напр. Флуоресценция in situ хибридизация и поточна цитометрия) и оценка на серумните маркери са полезни при оценката на прогнозата на пациентите. 5 Мутационният статус на IGHV е важен предиктор за резултата; пациентите с немутиран IGHV имат лоша прогноза, която не зависи от стадия на заболяването. 5 Състоянието на мутация на IGHV е за предпочитане пред поточната цитометрия; ако обаче статусът на IGHV не е наличен, поточна цитометрия за CD38, свързана с chain веригата протеин киназа 70 (ZAP-70) и CD49d може да бъде полезен заместителен маркер. Понастоящем тестовете за CD38, ZAP-70 и CD49d не са стандартизирани или възпроизводими в лаборатории и не се препоръчват извън клинични изпитвания. Мутациите в гена BTK и фосфолипазата Cγ2 също могат да бъдат неблагоприятни, особено по време на терапия с ибрутиниб (инхибитор на Bruton тирозин киназа [BTK]). Генните мутации NOTCH1, SF3B1 и BIRC3 могат да демонстрират променлива прогностична значимост. 5

Хетерогенността на CLL може да съществува в рамките на един и същ пациент с течение на времето. Геномни промени могат да се появят в хода на заболяването и се повлияват от леченията; промените в крайна сметка засягат прогнозата на заболяването. 7

В сравнение с кохортите, съвпадащи с възрастта и пола, пациентите с ХЛЛ имат по-висок риск от развитие на други видове рак. Не е известно дали повишеният риск се дължи на химиоимунотерапия или имунологични дефекти. Рискът от втори рак е 2,38 пъти по-висок при пациенти, лекувани с флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR), отколкото при общата популация. Като цяло тези пациенти са склонни да имат лоша прогноза. 18.

Лечение

Кога да започне лечение

Клиничният ход на ХЛЛ е изключително разнообразен. Приблизително една трета от пациентите с ХЛЛ никога не се нуждаят от лечение и умират от причини, различни от ХЛЛ. Други пациенти могат да развият признаци и симптоми, свързани с болестта, които изискват лечение в различно време след диагностицирането им. 7 Решението за започване на лечение на ХЛЛ се основава на наличието на прогресиращо заболяване. Признаците и симптомите на прогресиращо заболяване са подробно описани в маса 1. 4,7

Пациенти с ранен стадий или с нисък риск (Lugano етап II-IV за SLL; Rai 0 или Binet A за CLL) и междинен риск (Rai I-II, Binet B) могат да бъдат наблюдавани без лечение, докато не е налице напреднало заболяване . Болест в напреднал стадий/висок риск (Rai III-IV, Binet C) с прогресивна цитопения изисква лечение. 4,5 При пациенти с локализиран SLL (Lugano етап I), локорегионалната лъчетерапия е показана при повечето пациенти, с изключение на тези с определени съпътстващи заболявания или с потенциал за дългосрочна токсичност. 5

Пълните и частични ремисии се считат за благоприятен отговор на лечението, докато стабилното заболяване и прогресиращото заболяване се считат за неуспешни при лечението. Строгите критерии за отговори, базирани на сурогатните маркери на туморната тежест, бяха преразгледани от Международния семинар по ХЛЛ през 2008 г. Като цяло пълната ремисия е изчезването на болестта на клинично ниво, включително оценка на костния мозък. Частичната ремисия е ≥50% намаляване на заболяването, стабилното заболяване е промяна от —49% до 49%, а прогресиращото заболяване е ≥50% увеличение. Рефрактерната болест се характеризира с неуспех на лечението или прогресиране на заболяването в рамките на 6 месеца от лечението. Рецидивът настъпва, ако заболяването прогресира след 6 месеца благоприятен отговор на лечението. 4

Тъй като разработването на нови терапии е повлияло на предсказуемостта на предишните дефиниции на терапевтичния отговор върху резултатите, критериите за реакция са оценени, за да предскажат по-добре резултатите. 5,19 Реакции на обостряне на тумора с леналидомид (т.е. болезнено увеличение на лимфните възли, лимфоцитоза, спленомегалия, треска, обрив и костна болка) могат да отговарят на критерии за прогресиращо заболяване, съгласно критериите от 2008 г .; обаче туморният пристъп може да е предсказващ клиничен отговор от леналидомид. 5,19,20 Освен това ибрутиниб, акалабрутиниб, иделализиб и дувелисиб могат да доведат до преходна или продължителна лимфоцитоза, която не е показателна за неуспех на лечението. 5 Нова категория отговор с частичен отговор с лимфоцитоза представлява пациенти с намаляване на лимфните възли, спленомегалия и други маркери за благоприятен отговор и без признаци на прогресиращо заболяване, различно от лимфоцитоза. 19.

Решенията относно лечението на пациенти с ХЛЛ се основават на няколко фактора, включително състоянието на пациента, генетичния профил, състоянието на заболяването и отговора на предишни лечения (Таблица 2). 7

Първата линия на стандартно лечение за CLL е FCR. Той дава висока обща степен на отговор до 95%, със 70% пълна степен на отговор; този режим обаче се предпочита само при избрани пациенти. 21 Някои пациенти остават в ремисия поне десетилетие след лечението с FCR, особено тези с мутирал IGHV. 22 Изследванията са фокусирани върху минимизиране на токсичността и съкращаване на продължителността на лечението, за да се намали общата експозиция на хемоимунотерапията. 7 За отбелязване е, че флударабинът не е вариант за лечение на мутации TP53 и del (17p) поради рефрактерност към терапията; пациентите с тези мутации имат лоша прогноза и е вероятно да получат резистентност към лечение и рецидив. 5,7

С течение на времето пациентите имат потенциал да рецидивират или да станат неподатливи към лечението. Пациентите, които изпитват продължителност на ремисия от поне 2 до 3 години, трябва да получават същия режим на хемоимунотерапия като предишния си курс, въпреки че се препоръчва повишено внимание при кумулативни токсичности (напр. Токсичност за костния мозък с FCR). Пациентите, които са рефрактерни или рецидивират в рамките на 2 до 3 години, не трябва да бъдат лекувани със същия режим и трябва да обмислят включване в клинично изпитване. 7

Нови терапии

Няколко нови терапии със специфични мишени на ракови клетки са показани за използване при ХЛЛ. Те са демонстрирали подобрени резултати за пациентите и са разгледани накратко тук. Като цяло, новите терапии предлагат предимството на оралното лечение, както и различни и по-специфични лекарствени цели.

Инхибитори на BTK

Ибрутиниб е инхибитор на BTK, сигнална молекула на В-клетъчния рецептор (BCR) и път на цитокиновия рецептор, който участва в трафика на В-клетки, хемотаксис и адхезия. Той инхибира злокачествената В-клетъчна пролиферация и оцеляване. Ibrutinib е показан за лечение на CLL и SLL със или без del (17p) и се приема като орална капсула или таблетка веднъж дневно. 23.

Акалабрутиниб е инхибитор на BTK от второ поколение и е ефективен при пациенти с рецидивирал или рефрактерен ХЛЛ. Прилага се под формата на орална капсула два пъти дневно. 5,24 Acalabrutinib не трябва да се използва при пациенти с мутации на BTK C481S, които са рефрактерни на ибрутиниб. 5

Инхибитор на В-клетъчен лимфом 2

Венетоклакс е селективен инхибитор на малки молекули на В-клетъчен лимфом 2 (BCL-2), антиапоптотичен протеин, който може да бъде свръхекспресиран в CLL клетки. Той позволява апоптоза на туморни клетки, които свръхекспресират BCL-2. Venetoclax е показан като перорална доза веднъж дневно за лечение на CLL и SLL със или без del (17p) при пациенти, получили поне 1 предходна терапия. 25

Idelalisib е инхибитор на фосфоинозитид 3-киназа (PI3K), който е включен в няколко B-клетъчни сигнални пътища (включително BCR, CXCR4 и CXCR5), участващи в трафика и насочването на В клетки към лимфните възли и костния мозък. Той инхибира и намалява хемотаксиса, адхезията и жизнеспособността на клетките. Иделализиб е показан за рецидив на ХЛЛ в комбинация с ритуксимаб при пациенти, при които само ритуксимаб не би могъл да се счита за подходяща терапия поради съпътстващи заболявания. Също така се препоръчва за пациенти, които са получили поне 2 предходни системни терапии. Idelalisib се приема през устата, два пъти дневно. 26

Duvelisib е двоен инхибитор на PI3K-δ и PI3K-y изоформи в различни B-клетъчни сигнални пътища (BCR и CXCR12-медииран хемотаксис на злокачествени В клетки) и е показал индукцията на инхибиране на растежа и намаляване на жизнеспособността на злокачествените В клетки и първични CLL туморни клетки. Duvelisib е показан за рецидивиращ/рефрактерен CLL/SLL след 2 предишни терапии като перорална доза два пъти дневно. 27

Трансплантация на хематопоетични клетки

Ролята на трансплантацията на хематопоетични клетки (HCT) се променя с появата на нови фармакологични лечения. Доказано е, че алогенната НСТ осигурява дългосрочни ползи за пациенти с мутации del (17p) и TP53. С наличието на инхибитори на малки молекули (напр. Ибрутиниб и венетоклакс), които имат благоприятни резултати при пациенти с мутации del (17p) и TP53, които са рефрактерни към или са имали рецидиви на терапия от първа линия, алогенната НСТ може да бъде запазена за пациенти, които имат първо използвани инхибитори на малки молекули. 5

Заключения

Изследователите продължават изследванията, за да идентифицират надеждни, възпроизводими и лесно достъпни прогностични фактори, които да помогнат при вземането на решения за лечение и да подобрят общия ход на ХЛЛ. Много пациенти, подложени на терапия, в крайна сметка ще рецидивират или ще прогресират, което води до необходимостта от множество терапевтични линии и нови терапевтични възможности. Тъй като не съществува стандарт за грижа за ХЛЛ, съществуват много предизвикателства и въпроси. Необходими са изследвания за определяне на най-добрия режим на лечение за пациенти, които обмислят разнообразието от генетични мутации и фактори при започване на лечението.

Потенциалното развитие на по-нататъшни мутации и променящите се фактори, които могат да възникнат в хода на заболяването, трябва да се имат предвид при вземане на решения за лечение. Тъй като степента на реакция и продължителността се увеличават и разбирането за CLL се подобрява, пациентите могат да се сблъскат с по-голяма продължителност на лечението, по-голямо излагане на терапии и по-дълъг контакт с токсичността, свързана с терапиите. Необходими са изследвания за оптимизиране на терапевтичните стратегии за ограничаване на токсичността и повишаване на цялостното качество на живот. Тъй като пациентите продължават да живеят в продължение на много години с ХЛЛ, са необходими допълнителни възможности за лечение - такива, които ще опростят режимите с по-малко неблагоприятни ефекти и токсичности и такива, които ще бъдат насочени към агресивно, рецидивиращо или рефрактерно заболяване. Необходими са и непрекъснати изследвания за намиране на фармакологично лечение, както и за научаване на повече за причината и превенцията.