Блейн А. Макгуайър

1 Катедра по фармакология, Университет на Тексас, Научен център за здраве в Сан Антонио. Център за здравни науки на Тексаския университет, 7703 Floyd Curl Drive Сан Антонио, Тексас 78229 САЩ

Мишел Г. Балади

1 Катедра по фармакология, Университет на Тексас, Научен център за здраве в Сан Антонио. Център за здравни науки на Тексаския университет, 7703 Floyd Curl Drive Сан Антонио, Тексас 78229 САЩ

Чарлз П. Франция

1 Катедра по фармакология, Университет на Тексас, Научен център за здраве в Сан Антонио. Център за здравни науки на Тексаския университет, 7703 Floyd Curl Drive Сан Антонио, Тексас 78229 САЩ

2 Катедра по психиатрия, Университет на Тексас, научен център за здраве в Сан Антонио Център за здравни науки на Тексаския университет, 7703 Floyd Curl Drive Сан Антонио, Тексас 78229 САЩ

Резюме

Яденето на чау с високо съдържание на мазнини може да промени ефектите на лекарствата, действащи директно или индиректно върху допаминовите системи, а многократното интермитентно приложение на лекарства може значително да повиши чувствителността (т.е. сенсибилизация) към поведенческите ефекти на агонистите на непряко действащите допаминови рецептори (напр. Метамфетамин). Това проучване изследва дали яденето с високо съдържание на мазнини чау променя чувствителността на мъжките плъхове Sprague Dawley към локомоторните стимулиращи ефекти на остро или многократно приложение на метамфетамин. Острите ефекти на метамфетамина върху движението не се различават при плъхове (n = 6/група), които ядат високомаслена или стандартна чау в продължение на 1 или 4 седмици. Чувствителността към ефектите на метамфетамин (0,1–10 mg/kg, i.p.) се увеличава постепенно при 4 теста веднъж седмично; тази сенсибилизация се развива по-бързо и в по-голяма степен при плъхове, хранещи се с високо съдържание на мазнини, в сравнение с плъхове, хранещи се със стандартна. По този начин, макар че яденето с високомаслено чау не изглежда да променя чувствителността на плъховете към остро прилаган метамфетамин, то значително увеличава сенсибилизацията, която се развива до многократно интермитентно приложение на метамфетамин. Тези данни предполагат, че яденето на определени храни влияе върху развитието на сенсибилизация към лекарства, действащи върху допаминовите системи.

1. Въведение

Промените в приема на храна (количество и вид) могат значително да повлияят на поведенческите и неврохимични ефекти на някои лекарства, включително лекарства, действащи върху допаминовите системи (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2008). Например, яденето на храна с високо съдържание на мазнини може да увеличи плътността на допамин D2 рецептора, да намали свързването на допаминовия транспортер, да намали освобождаването на допамин от електрически ток и да намали оборота на допамин (Davis et al., 2008; Geiger et al., 2009; South и Huang, 2008; Йорк и др., 2010). Храненето с високо съдържание на мазнини чау също повишава чувствителността на плъховете към поведенчески ефекти на директно действащите лекарства за допаминови рецептори, включително квинпирол (Baladi and France, 2009); обаче се знае по-малко за ефектите от яденето на храна с високо съдържание на мазнини върху чувствителността към агонистите на непряко действащите допаминови рецептори (напр. метамфетамин).

Стимуланти като метамфетамин действат на допаминовия транспортер и увеличават извънклетъчния допамин, който от своя страна действа върху всички подтипове на допаминовите рецептори. При хората многократното приложение на стимуланти може да повиши чувствителността към техните ефекти и се смята, че тази „сенсибилизация“ е важен компонент на злоупотребата с хронични стимуланти (например, Ujike и Sato, 2004). При плъхове чувствителността към поведенческите ефекти (напр. Повишено движение) на стимуланти (напр. Метамфетамин) се увеличава след многократно приложение (Robinson and Becker, 1986; White и Kalivas, 1998); обаче не е известно дали промените в приема на храна, за които е доказано, че променят чувствителността към агонистите на допаминовия рецептор с пряко или непряко действие, променят развитието на сенсибилизация към стимулиращи лекарства.

Това проучване изследва дали яденето на чау с високо съдържание на мазнини променя чувствителността на плъховете към ефектите на метамфетамин върху движението и дали яденето с високо съдържание на мазнини чау модифицира развитието на сенсибилизация към метамфетамин. Различни групи плъхове се хранеха със стандартна или високомаслена чау и бяха тествани веднъж или веднъж седмично в продължение на 4 седмици с метамфетамин, използвайки кумулативна процедура на дозиране. Въз основа на нововъзникващи доказателства, показващи повишена чувствителност към директно действащи агонисти на допаминовите рецептори при плъхове, хранещи се с високо съдържание на мазнини чау (напр. Квинпирол; Baladi and France, 2009, 2010), се очаква, че яденето с високо съдържание на мазнини чау също ще повиши чувствителността на плъхове към метамфетамин и също може да увеличи развитието на сенсибилизация към метамфетамин.

2. Материали и методи

2.1. Субекти

Двадесет и четири възрастни мъжки плъхове Sprague Dawley (Harlan, Indianapolis, IN), на 63 дни при пристигане (експериментите започнаха една седмица по-късно, когато плъховете бяха на 70 дни), бяха настанени поотделно в контролирана от околната среда стая (24 ± 1 ° C, 50 ± 10% относителна влажност) при 12/12 h цикъл светлина/тъмнина (светва при 0700 часа). С изключение на тестовете за движение, плъховете имаха свободен достъп до храна и вода. Животните бяха поддържани и експериментите бяха проведени в съответствие с Институционалния комитет за грижа и употреба на животните, Центъра за здравни науки на Университета в Тексас в Сан Антонио и Ръководството за грижа и използване на лабораторни животни от 1996 г. Националния съвет за научни изследвания и Националната академия на науките).

2.2. Апарат

Locomotion е изследван с помощта на специално построени (Instrumentation Services, University of Texas Health Science Center, San Antonio, Texas, USA) Lexan® поликарбонат (General Electric Structured Products, Mt. Vernon, Indiana, USA) камери (26 × 61 × 23 cm високи) ), оборудвани с метални подове и разположени в шумозаглушаващи кабини (MED Associates Inc., St. Albans, Vermont, USA). Хоризонталната активност (локомоторна активност) беше измерена с 4 двойки инфрачервени фото лъчи (Multi-Varimex, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, USA), разположени на 4 см над пода на камерата. Фото лъчите бяха разделени на 15 см с два от фото лъчите, разположени на 8 см от краищата на камерата.

2.3. Условия за хранене

След пристигане в лабораторията всички плъхове имаха свободен достъп до стандартна чау-чау за една седмица преди началото на изследването. Една група от 12 плъхове беше тествана веднъж седмично с метамфетамин по време на 4 седмици безплатен достъп до стандартна (n = 6) или чау с високо съдържание на мазнини (n = 6). Втора група от 12 плъхове беше тествана веднъж с метамфетамин след 4 седмици свободен достъп или до стандартна (n = 6), или до богата на мазнини (n = 6) чау; през първите 3 седмици от проучването тези 12 плъхове бяха тествани веднъж седмично само с инжекции с физиологичен разтвор. Чау с високо съдържание на мазнини е 34,3% мазнини (тегловни) и 23,5% протеин, 5,1 kcal/g (Harlan Teklad # TD.06414; Harlan Laboratories, Madison, Wisconsin, USA). Стандартният чау е 5,7% мазнини и 19,9% протеин, 4,1 kcal/g (Harlan Teklad # 7912). Теглото на тялото се измерва ежедневно през цялото проучване.

2.4. Локомоторна активност

Всичките 24 плъхове имаха безплатен достъп до стандартна чау в продължение на 7 дни; на 3 от тези дни плъховете бяха поставени в камерата за 105-минутни периоди, когато беше оценено изходното движение. При 12 плъхове (n = 6/тип чау) кумулативните криви доза-отговор на метамфетамин се определят веднъж седмично в продължение на 4 седмици свободен достъп до стандартна или богата на мазнини чау. Останалите 12 плъхове (n = 6/тип чау) са тествани един на седмица с физиологичен разтвор в продължение на 3 седмици и с метамфетамин през седмица 4. Всички плъхове са получили еднакъв брой инжекции (6 на сесия) и сесии (общо 8) в локомоторната камера, въпреки че те се различават по вида на яденето и колко пъти са получавали метамфетамин.

За тестване плъховете бяха поставени в камерата за първоначален 30-минутен период на привикване. Пилотни проучвания показват, че увеличаването на движението, което се случва, когато плъховете се поставят в камерата, вече не е очевидно след 30 минути. По този начин, в тестовите сесии и след 30-минутния период на привикване, плъховете получават инжекция (лекарство или физиологичен разтвор) на всеки 15 минути. За тестовете за метамфетамин се прилагат нарастващи дози, като кумулативната доза се увеличава с 0,5 log единици на инжекция (т.е. 0,1, 0,32, 1,0, 3,2 и 10 mg/kg, i.p.). Локомоторната активност се проследява непрекъснато и се представят данни за 5-минутни периоди, започващи 10 минути след инжекции (т.е. минути 11–15 от всеки цикъл).

2.5. Наркотици

(+) Метамфетамин хидрохлорид е закупен от Sigma-Aldrich (Сейнт Луис, Мисури) и разтворен в стерилен 0,9% натриев хлорид. Лекарството и физиологичният разтвор се инжектират i.p. в обем от 1 ml/kg телесно тегло.

2.6. Анализ на данни

високомаслена

Телесно тегло на плъхове, тествани веднъж (квадрати) или веднъж седмично в продължение на 4 седмици (кръгове) с метамфетамин и ядат или стандартна (затворени символи), или богата на мазнини (отворени символи) чау (n = 6 на група). Ординат: телесно тегло в g. Абсциса: седмици от изследването.

При многократни седмични тестове за лекарства, възходящият крайник на кривата доза-отговор на метамфетамин се измества нагоре и наляво (т.е. сенсибилизация) за всички плъхове, независимо от състоянието на хранене (сравнете всички панели, фиг. 2). През 4-та седмица двигателната активност достигна своя връх при доза от 0,32 mg/kg метамфетамин и за двете групи и максималното увеличение на движението беше значително по-голямо при плъхове, хранещи се с високомаслена чау (295 ± 30), в сравнение с плъхове, хранещи се със стандартна чау (211 ± 17). Максималният ефект, получен при всеки тест за двете групи, е начертан на фиг. 3 (кръгове). Тази функция показва скоростта, с която чувствителността се увеличава към локомоторните стимулиращи ефекти на метамфетамин, а значително по-големият наклон на функцията при плъхове, ядещи високомаслена чау, показва по-бързо развитие на сенсибилизация при тези плъхове (Фиг. 3). Няма значителна промяна в движението при седмични тестове с физиологичен разтвор при никоя група плъхове (пунктирани линии, фигури 2 и и 3 3).

3.2 Единичен тест за метамфетамин

4. Дискусия

Добре установено е, че промените в приема на храна (количество и вид) могат да променят поведенческите и неврохимичните ефекти на някои лекарства (Davis et al., 2008; South и Huang, 2008). Например, яденето на храна с високо съдържание на мазнини засилва както условните (дискриминационен стимул; Baladi and France, 2010), така и безусловните (прозяване; Baladi and France, 2009) ефекти на директно действащия агонист на допаминовия рецептор квинпирол. Няколко злоупотребяващи лекарства (напр. Метамфетамин) са агонисти на непряко действащи допаминови рецептори, които повишават извънклетъчните концентрации на допамин чрез действия върху допаминовия транспортер; обаче не е ясно до каква степен промените в приема на храна (напр. яденето на богата на мазнини чау), които променят действията на директно действащите агонисти на допаминовите рецептори като квинпирол, също променят ефектите на агонистите с непряко действие като метамфетамин. Основната констатация на това проучване е, че яденето на чау с високо съдържание на мазнини засилва развитието на сенсибилизация към ефектите на метамфетамина върху движението.

Храненето с високомаслено чау за по-малко от 2 седмици може значително да увеличи чувствителността на плъховете към поведенческите ефекти на различни дози директно действащи агонисти на допаминовите рецептори (Baladi and France, 2009). За разлика от това, яденето на чау с високо съдържание на мазнини в продължение на 4 седмици е имало малък ефект върху първоначалната чувствителност на плъховете към индуциран от метамфетамин двигател. Този диференциален ефект от яденето на богата на мазнини чау върху поведенческите ефекти на директно и индиректно действащите допаминови агонисти може да е резултат от качествено различни промени в допаминовите рецептори и транспортери (напр. South и Huang, 2008) или от количествено (например във времето) различни промени, които се случват при плъхове, хранещи се с високо съдържание на мазнини. Например, възможно е чувствителността към метамфетамин да се увеличи след по-дълъг (т.е. повече от 4 седмици) достъп до чау с високо съдържание на мазнини. От друга страна, храненето с високомаслено чау променя поведенческите ефекти на директно действащите агонисти, които се медиират чрез допаминови D2 или D3 рецептори. По този начин други допаминови рецептори, за които се смята, че играят роля в ефектите на метамфетамина върху движението (напр. D1), може да не бъдат повлияни от условията на хранене, които променят чувствителността към лекарства, действащи чрез допаминови D2 или D3 рецептори.

В обобщение, това проучване показва, че при многократно приложение се развива сенсибилизация към опорно-двигателните ефекти на метамфетамина, независимо дали животните ядат стандартна или високомаслена чау. В допълнение, яденето на чау с високо съдържание на мазнини увеличава степента на сенсибилизация към локомоторните ефекти на метамфетамина, в сравнение с развитието на сенсибилизация при плъхове, които ядат стандартен чау. Тоест, след 4 седмици неограничен достъп до съответните им диети и веднъж седмично прилагане на метамфетамин, максималният ефект за двигателната активност е значително по-голям за плъхове, хранещи се с високомаслена чау. Доколкото се смята, че сенсибилизацията е важен компонент на хроничната злоупотреба със стимуланти, тези резултати предполагат, че развитието на сенсибилизация може да бъде значително повлияно от консумацията на определени храни.

Благодарности

CPF се подкрепя от награда за старши учен от Националния институт за злоупотреба с наркотици (DA17918).

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.