Болестта на Хънтингтън, най-честата причина за хорея, е автозомно доминантно разстройство, причинено от разширяване на нестабилен тринуклеотиден повтор близо до теломерата на хромозома 4. 1, 2 Всяко потомство на засегнат член на семейството има 50% шанс да е наследило напълно проникваща мутация. Според първото описание на болестта от Джордж Хънтингтън през 1872 г. има три подчертани особености при това заболяване: (1) наследствената му природа; (2) тенденция към лудост и самоубийство; (3) проява като тежка болест само в зрял живот. 3 Въпреки това, Хънтингтън пропусна да спомене когнитивния спад, който сега се признава като основна характеристика на болестта. 4

хорея

Епидемиология

Болестта на Хънтингтън има световно разпространение 4–8 на 100 000 без превес на пола. 5 Болестта на Хънтингтън има най-висок процент на разпространение в района на езерото Маракайбо във Венецуела, с приблизително 2% от засегнатото население и региона на Морей Фърт в Шотландия. 5 Болестта на Хънтингтън е особено рядка във Финландия, Норвегия и Япония, но данните за Източна Азия и Африка са недостатъчни. Смята се, че мутацията на болестта на Хънтингтън е възникнала независимо на множество места и не представлява основополагащ ефект. Новите мутации са необичайно редки, което отчита много малка популация от случаи.

Генетика

Клинични характеристики

Болестта на Хънтингтън е прогресивно деактивиращо невродегенеративно разстройство, характеризиращо се с триадата на двигателни разстройства, деменция и поведенчески нарушения. Болестта може да се появи по всяко време на живота, като най-често се наблюдава между 35 и 40 годишна възраст. Въпреки че неволните хореиформени движения са отличителен белег на болестта на Хънтингтън, психичните промени често представляват най-изтощителния аспект на болестта и поставят най-голямото бреме върху семействата на пациентите с болестта на Хънтингтън. Налице е също така голяма вариабилност в клиничното представяне и част от тази вариабилност е предсказуема; например, формата на младежкото начало може да се прояви с паркинсонизъм (така нареченият вариант на Вестфал), докато късната форма може да се прояви само с хорея. 10

Клетка 1: Клинични характеристики на болестта на Хънтингтън (модифициран от Poewe et al 64)

Автозомно доминантно разстройство със 100% проникване (CAG тринуклеотидно разширение на хромозома 4).

Разпространение 4–8 на 100 000 души.

Възраст на настъпване: 40 години (5% настъпване на младежи на 50 години).

Хорейни движения и хипотония.

Често се наблюдават промени в личността и настроението, психоза и деменция.

Околомоторни аномалии: забавяне на сакадите и увеличена латентност на реакцията.

Ригидността, хипокинезията и дистонията са често срещани в случаите на младежко начало.

Няма лечебно лечение; симптоматично лечение с допаминови агонисти.

Безмилостно прогресивно със средна продължителност от 17 години.

Хореята е прототипната двигателна аномалия, характерна за болестта на Хънтингтън, която представлява 90% от засегнатите пациенти. Хореята обикновено започва с леки движения на пръстите на ръцете и краката и напредва, като включва гримаса на лицето, повдигане на клепачите и извиване на движенията на крайниците. Моторната непоносимост е друга важна свързана характеристика, при която хората не могат да поддържат изпъкналост на езика или затваряне на клепачите. Други двигателни прояви също са често срещани при болестта на Хънтингтън, включително аномалии в движението на очите (забавяне на сакадите и повишена латентност на реакцията), паракинезии, ригидност, миоклонус и атаксия. 11 Дистонията има тенденция да се проявява, когато заболяването е напреднало или е свързано с употребата на допаминергични лекарства. Докато дизартрията е често срещана, афазията е рядка. Дисфагията има тенденция да бъде най-забележима в крайния етап и аспирацията е често срещана причина за смърт.

Когнитивното увреждане изглежда неизбежно при всички пациенти с болестта на Хънтингтън, независимо дали в по-голяма или по-малка степен. 12, 13 Обикновено увреждането започва като селективни дефицити, включващи психомоторни, изпълнителни и визуално-пространствени способности и прогресира до по-глобално увреждане, въпреки че по-високият корен език обикновено е пощаден.

Въпреки че Хънтингтън се фокусира върху тенденцията към лудост и самоубийство, при болестта на Хънтингтън се разпознават широк спектър от психиатрични и поведенчески смущения, като афективните разстройства са сред най-честите, за които се смята, че са вторични при нарушаването на фронтално-подкорковата нервна пътека. 13 Депресията се проявява до 50% от пациентите. Честотата на самоубийствата при болестта на Хънтингтън е петкратна от тази на общото население. 14 Психозата също е често срещана, обикновено с параноични заблуди. Халюцинациите са редки. Апатия и агресивно поведение често се съобщават от болногледачите. В момента не е ясно дали когнитивните и психиатричните затруднения са предизвикали други прояви на болестта на Хънтингтън. 12, 15

Диференциална диагноза

Невропатология

Най-общо мозъкът на болестта на Хънтингтън показва значителна атрофия на главата на опашката и путамените и в по-малка степен на кората, глобуса палидус, substantia nigra, субталамичното ядро ​​и локуса coeruleus. 16 Микроскопски средно бодливите неврони са уязвимата популация при болестта на Хънтингтън. 17 Косните проекции към външния глобус палидус са първите, които се дегенерират. Освен това се съобщава за интраневронални включвания в ядрата и неврофилите на стриаталните и кортикалните неврони и представляват агрегати от мутантния белтък на ловтин и убиквитин. 18.

Лечение

За съжаление, понастоящем няма ефективни терапии, които да забавят прогресията или да забавят началото на болестта на Хънтингтън. Предполага се, че ексцитотоксичен модел на клетъчна смърт в резултат на митохондриална дисфункция е фактор, допринасящ за болестта на Хънтингтън; интрастриалните инжекции при животни, както и системното приложение на митохондриални токсини при животни и хора могат да предизвикат симптомите и невропатологичните лезии на болестта на Хънтингтън. Следователно, както симптомите, така и лезиите могат да бъдат частично блокирани или намалени чрез блокада на N-метил-D-аспартатен рецептор или деафференциация на кортикални глутаматергични входове. В момента се разследват различни агенти, включително коензим Q10, рацемид хидрохлорид и рилузол. 19.

Текущите лечения при болестта на Хънтингтън са до голяма степен симптоматични, насочени към намаляване на двигателната и психологическа дисфункция на отделния пациент. По принцип лечението на хорея не се препоръчва, освен ако не причинява увреждащи функционални или социални увреждания. Установено е, че оланзапин или рисперидон, атипични антипсихотици, намаляват хореята с по-малък риск от екстрапирамидни странични ефекти в сравнение с типичните агенти. Доказано е, че други агенти, включително рилузол, тетрабеназин и амантадин, подобряват хореята. 20, 21 Традиционните невролептици като халоперидол могат да подобрят хореята, но са свързани с повишен риск от тардивна дискинезия, дистония, затруднено преглъщане и нарушения на походката и не трябва да се считат за агенти от първа линия.

Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs) са се превърнали в агенти от първа линия при лечението на депресия при болестта на Хънтингтън. Въпреки че няма контролирани проучвания на SSRI при пациенти с депресия с болест на Хънтингтън, тези агенти изглежда се понасят добре и са ефективни. В допълнение, SSRIs могат да потиснат хореята и да намалят агресията при болестта на Хънтингтън. 22 Дозата трябва да започне ниска и да се удвоява на всеки две седмици, ако е необходимо. Кратък курс на бензодиазепини може да бъде полезен при съпътстваща тревожност. Новите антипсихотични средства, като клозапин, кветиапин и оланзапин, често са необходими за лечение на психоза при болестта на Хънтингтън. 23 Валпроевата киселина може да бъде полезна за дългосрочно управление на агресията и раздразнителността. 24

Човешки фетални стриатални присадки могат да оцелеят при трансплантация и да предизвикат клинични ползи при пациенти с болест на Хънтингтън. 25 Функционални невроизображения показват повишена метаболитна активност и малки подобрения в двигателните, когнитивните и поведенческите мерки при някои пациенти. 26 Този подход на лечение все още е експериментален и все още няма информация за дългосрочните резултати.

Невроакантоцитоза

Клинични характеристики

Невроакантоцитозата е рядко, мултисистемно, дегенеративно разстройство с неизвестна етиология, което се характеризира с наличието на деформирани еритроцити със спикули, известни като акантоцити и необичайни неволни движения. Изглежда разстройството е особено често в Япония и може да се предаде чрез автозомно рецесивно, доминиращо или Х-свързано наследство. 27 Средната възраст на началото е около 30 години и има тенденция да прогресира, като смъртта настъпва в рамките на 15 години от поставянето на диагнозата. Неволните хореични и дистонични движения на орофациалната област, както и ухапването на език и устни са практически диагностични, въпреки че може да се види пълен спектър от двигателни нарушения. 28 Други клинични характеристики включват хорея на крайниците (предимно краката), които могат да имитират болестта на Хънтингтън, аксонална невропатия (50% от случаите), арефлексия и повишено ниво на креатин киназа в плазмата. Припадъците също са често срещани и могат да бъдат характерна особеност. Психиатричните симптоми са типични и включват апатия, депресия, тревожност и обсесивно-компулсивен синдром. Въпреки това, за разлика от болестта на Хънтингтън, психическото влошаване е минимално. 29

Диагностика и лечение

Диагнозата обикновено се прави въз основа на фамилна анамнеза, морфологичен анализ на еритроцитите и повишено ниво на креатин киназа в плазмата. Патогенезата на образуването на акантоцити все още е неясна. 28 Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) показва дегенерация на опашката и по-генерализирана церебрална атрофия. Повишеният сигнал на Т2-претеглена ЯМР в опашката и путамена е често срещана характеристика. Тези констатации са неспецифични. Най-последователната невропатологична находка е значителна загуба на преобладаващо малки и средни неврони и глиоза в опашката, путамена, палидума и черната субстанция с относително щадене на субталамусното ядро ​​и мозъчната кора. 30 Лечението е до голяма степен поддържащо.

Клетка 2: Клинични характеристики на невроакантоцитозата

Мултисистемно дегенеративно разстройство с неизвестна етиология.

Променлив режим на наследяване.

Възраст на настъпване: приблизително 30 години.

Хорея, както и орофациално-езичната дистония са видни.

Аксонална невропатия в 50% от случаите.

Наличие на акантоцити върху периферни кръвни мазки.

Няма лечебно лечение; лечението е до голяма степен поддържащо.

Безмилостно прогресивно (средна продължителност 15 години).

Dentatorubralpallidoluysian атрофия

DRPLA е триплет повторно полиглутаминово разстройство с генен дефект, локализиран в хромозома 12. 31 Развитието на клинични фенотипове е свързано с продължителността на повторение на CAG над 53. 32 Атрофин-1 е мутант протеин и неговата функция не е известна. Състоянието се съобщава рядко в Северна Америка и Европа, но е по-често в Япония. 33 Наследява се по автозомно доминиращ начин, а клиничните характеристики включват хорея, миоклонус, атаксия, епилепсия и когнитивен спад. Невроизобразяващи проучвания разкриват атрофия на малкия мозък, средния мозък tegmentum и мозъчните полукълба с камерна дилатация. Патологично има загуба на неврони и глиоза в зъбното ядро, червеното ядро, глобус палидус и субталамичното ядро. 31

Болест на Уилсън

Болестта на Уилсън е автозомно-рецесивно разстройство с единичен локус на заболяването, пребиваващ в хромозома 13q14.3. 34 Генът изглежда напълно проникващ, като всички индивиди, хомозиготни за болестта на Уилсън, развиват някаква форма на болестта, а 25% от техните братя и сестри развиват болестта. Изглежда, че повечето аспекти на клиничната хетерогенност на чернодробните и неврологичните прояви не се определят от особеностите на генетичната хетерогенност. Въпреки че точната патофизиология при болестта на Уилсън остава неизвестна, най-вероятно основният дефект е проблемът с протеиновия комплекс, водещ до нарушаване на екскрецията на мед. 35

Клинични характеристики

Най-озадачаващият аспект на болестта на Уилсън е подчертаното разнообразие в клиничното представяне. Проявите обикновено започват моносимптомно или едновременно с други клинични характеристики с тенденция към асиметрични или фокални дефицити. Почти половината от всички пациенти с болест на Уилсън за първи път изпитват неврологични проблеми през второто или третото десетилетие от живота. Треморът обикновено е първоначалният симптом, който може да бъде в покой, по време на действие или постурално, докато хореята обикновено не се проявява сама, а по-скоро като комбинация с дистония, ригидност и дизартрия. Най-характерният модел на тремор при болестта на Уилсън включва грубо, неравномерно движение напред-назад, предизвикано от действие, когато ръцете се държат напред и се огъват хоризонтално с качество на „биене на крилата“. Находките на малкия мозък също са чести, наподобяващи общ модел на множествена склероза. Описани са припадъци, понякога недиференцирани от пароксизмални разстройства на движението, въпреки че те са по-чести при младежки случаи. Важно е да се признае, че излишното натоварване с мед може да бъде силно дори при пациенти с леки симптоми.

Едно от най-поразителните офталмологични прояви при болестта на Уилсън е наличието на пръстени на Kayser-Fleischer (пръстени KF). KF пръстените имат кафеникав или зеленикав оттенък и обикновено се намират в горния полюс на периферната роговица. KF пръстените могат да бъдат пропуснати чрез директен офталмоскопски преглед и окончателният анализ изисква внимателно изследване с цепнати лампи от опитен офталмолог. С подходяща клинична история, диагнозата на болестта на Уилсън, особено неврологичната форма, може да бъде поставена, когато е налице KF пръстен.

Разпознаването на фини клинични характеристики е основното предизвикателство при клиничната диагностика на болестта на Уилсън. Променливите физически признаци и симптоми, които могат да бъдат периодични, създават друга трудност при ранната диагностика. Тази диагноза винаги трябва да се има предвид при всички пациенти с двигателни разстройства от всякакъв тип, които са на възраст под 40 години, тъй като пропускането на възможността за диагностика, когато нейните признаци и симптоми са леки, е едно от най-големите предизвикателства при това лечимо разстройство.

Диагностика и лечение

Както бе споменато, болестта на Уилсън е лечима и има потенциално лечебно лечение чрез чернодробна трансплантация. Това заболяване, ако бъде диагностицирано и лекувано по-рано, може да бъде свързано с пълно възстановяване. От друга страна, ако се пропусне, болестта може да доведе до необратими неврологични увреждания при засегнатите лица. Храната с ниско съдържание на мед или без мед, както при лактовегетарианската диета, рядко е адекватна без допълнителна терапия. Ролята на цинковата терапия при симптоматичната болест на Уилсън е неясна, въпреки че обикновено се препоръчва при асимптоматични индивиди. Пенициламинът е може би най-мощният меден хелатообразуващ агент и се използва най-вече като първа линия терапия за първоначално и дългосрочно лечение, въпреки че хроничното лечение е свързано с различни странични ефекти, главно кожен обрив и обезцветяване. Пенициламинът може да предизвика неврологично влошаване след началото на терапията.

Доброкачествена наследствена хорея

Доброкачествената наследствена хорея или есенциална хорея е друго разстройство, наследено по автозомно доминиращ начин и характеризиращо се с хореиформени движения, но се различава от болестта на Хънтингтън по няколко начина (таблица 2). За разлика от болестта на Хънтингтън, появата на хореиформени движения при доброкачествена наследствена хорея е в ранна детска възраст; тежестта на симптомите достига връх през второто десетилетие и състоянието е непрогресивно. 36, 37 Продължителността на живота е нормална и някои доклади предполагат, че болестта се подобрява с възрастта. Състоянието не е свързано с други неврологични дефицити, въпреки че някои автори смятат, че това е хетерогенен синдром, който може да има различни причини. 38 В допълнение, някои семейства с тази първоначална диагноза се оказват и други разстройства при по-задълбочено проучване. Независимо от това, доброкачествената наследствена хорея се счита за отделна болест с ранно начало, непрогресираща, неусложнена хорея с мутация в TITF-1 ген на хромозома 14q. 37, 39

Отличителни черти между болестта на Хънтингтън, доброкачествената наследствена хорея (BHC), dentatorubralpallidoluysian атрофия (DRPLA) и невроакантоцитозата

Други

Има и други наследствени неврологични разстройства, които могат да се проявят с подчертана хорея. Тези условия са редки и подробностите не са включени в този преглед. Примерите включват пароксизмална хореоатетоза, фамилен синдром на хорея-атаксия-миоклонус, невродегенерация, свързана с пантотенат киназа (PKAN или синдром на Hallervorden-Spatz), интрацеребрална калцификация с невропсихиатрични характеристики, мултисистемна дегенерация, оливопонтоцеребеларна атрофия и дегенерация на кафяв тип и спинорегенерация. 40

НЕ-НАСЛЕДНИ ПРИЧИНИ НА ХОРЕ

Хорея на Sydenham

Клетка 3: Клинични характеристики на хореята на Sydenham

Предшестваща стрептококова инфекция от група А.

Възраст на настъпване: 5–15 години.

Може да настъпи промяна на личността, включително обсесивно-компулсивно разстройство и раздразнителност.

Самоограничаващ се курс.

Повишен титър на антистрептолизин.

Други хореи, медиирани от имунитет

Въпреки че засягането на централната нервна система при системен лупус еритематозус (СЛЕ) е често срещано и се среща в 50% до 70% от случаите, хорея се съобщава при по-малко от 2% от тези пациенти. 47 Обикновено се появява в началото на заболяването и е характерно обобщен. Често е трудно да се разпознае хореята като проява на системно автоимунно заболяване, тъй като тя може да симулира хорея на Sydenham и Huntington и не рядко се появява в детството много преди да се появят други прояви на SLE или антифосфолипиден синдром. 48 Използването на естроген-съдържащи орални контрацептиви или бременност може да ускори появата на хорея. В допълнение, хореята може да се появи не само при пациенти с добре дефиниран СЛЕ, но и при пациенти с „вероятна“ или „лупус-подобна“ СЛЕ и при пациенти с първично антифосфолипидно антитяло без клинични характеристики на СЛЕ. 49 Механизмът на действие на тези антифосфолипидни антитела остава неясен, въпреки че е предложена концепцията за първично увреждане на ендотелните клетки и увреждане на производството на ендотелни клетъчни продукти или увреждане на тромбоцитите. Лечението на хорея при автоимунно заболяване не е добре установено, въпреки че някои доклади предполагат, че стероидната терапия може да доведе до разрешаване.

По-рядко хореята може да бъде свързана с други автоимунни заболявания, включително полиартериит нодоза, болест на Бехчет и изолиран ангиит на централната нервна система. 50

Индуцирана от наркотици хорея

Индуцирана от лекарства хорея (Модифициран от Poewe et al 64)