Транскрипционните фактори, малките протеини, които включват или изключват гените в ядрото на клетките, се считат за недостижими молекулярни цели за лекарства, опитващи се да лекуват медицински състояния. Преодолявайки това предизвикателство, изследователи от Медицинския център за детска болница в Синсинати откриха малко молекулярно съединение, което успешно блокира транскрипционния фактор и неговата провъзпалителна и хипер-лигавична активност при астма.

ядрото

В проучване, публикувано онлайн на 18 април от Научно сигнализиране, учените тестват ново съединение, което наричат ​​RCM-1. Веществото инхибира транскрипционния фактор FOXM1 и дълга верига от провъзпалителни процеси, които подхранва в астматичните дихателни пътища. Те показват, че лечението с RMC-1 предотвратява свръхпроизводството на генериращи лигавицата бокалови клетки в белите дробове на мишки с астма и в клетъчните култури на човешки дихателни пътища.

Наричайки тяхното съединение нов терапевтичен кандидат за хора с тежка астма и други хронични заболявания на дихателните пътища, изследователите казват, че с допълнителни изследвания и разработки тяхното откритие може да доведе до бъдещи клинични проучвания за астма, муковисцидоза и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Всички те са тежки белодробни заболявания, свързани с повишено възпаление и лигавична хиперсекреция.

"Традиционните цели за лекарства са рецепторите на клетъчните повърхности, до които е лесно да се достигне. Транскрипционните фактори са вътре в клетъчните ядра и са трудни за достигане", каза д-р Владимир Калиниченко, водещ изследовател на изследването и член на катедрата по белодробна биология . "RCM-1 пречи на FOXM1 да навлезе в клетъчното ядро ​​чрез активиране на клетъчни машини, наречени протеазоми, които разграждат транскрипционния фактор. Това беше много ефективно за намаляване на възпалението на белите дробове и производството на лигавични гелирани клетки в нашите тестове."

Необходими са по-добри лечения

Калиниченко заяви, че изследването се ръководи от необходимостта да се разработят по-ефективни лечения за хора с тежка астма и други изтощителни белодробни заболявания като ХОББ. Текущото клинично управление на астмата се фокусира върху намаляването на възпалението на белите дробове и дихателните пътища, предизвикано от алергени, като акари от домашен прах, плесени и др. Терапевтичните агенти, способни директно да повлияят на геннорегулаторните мрежи, които предизвикват възпаление и бокалестите клетки, произвеждащи лигавици, биха могли да бъдат по-ефективни забавяне или спиране на прогресията на заболяването.

Използвайки текущите изследвания на неговата лаборатория за FOXM1 - който също играе ключова роля при рак на белия дроб - екипът на Калиниченко идентифицира съединението RCM-1 по време на компютърно поддържан биологичен екран за изображения с 50 000 малки съединения, съхранявани в Университета в Синсинати, Център за изследване на генома. Учените са търсили специално за съединения, които са насочени към FOXM1 и инхибират неговото активиране на провъзпалителни молекули надолу по веригата, които стимулират свръхпродукцията на лигавични генериращи чаши.

Успешно лабораторно тестване

След това изследователският екип тества RMC-1 в култивирани епителни клетки на човешки дихателни пътища и миши модели на астма (чрез инжектиране в перитонеалните кухини на животните). Мишките са били или сенсибилизирани с алергени от акари от домашен прах, или са били третирани с провоспалителна молекула, наречена интерлевкин 13 (IL-13), която предизвиква производство на лигавица при заболявания на дихателните пътища.

Микроскопските изображения показват, че RMC-1 предотвратява навлизането на FOXM1 в ядрото в култивирани епителни клетки на човешки дихателни пътища и в дихателни пътища, чувствителни към алергени на мишки. Той също така намалява свръхчувствителността на дихателните пътища към алергена, намалява възпалението на белите дробове и подобрява функцията на белите дробове при мишки, чувствителни към алергени от домашен прах. FOXM1 също така предотвратява IL-13 да предизвика разширение на бокаловидни клетки при мишки, на които е била дадена провъзпалителната молекула интраназално.

Превод на науката

Преди идентифицирането на изследователския екип на RMC-1 в крайна сметка да доведе до клинични изпитвания, Калиниченко каза, че изследователите първо ще трябва да тестват RCM-1 в по-сложни животински модели на респираторни заболявания. Това ще помогне за справяне с въпроси, свързани с дозировката, токсичността, оптималните методи за терапевтично доставяне и т.н.

В бъдещата си работа изследователите също искат да усъвършенстват химическата структура на RCM-1, за да я направят по-ефективна и да подобрят метода на терапевтично доставяне. Това включва проверка дали съединението може да бъде опаковано в наночастици за интравенозно инжектиране. Изследователите са подали заявка за патент за RCM-1, работещ чрез Детския център за комерсиализация на технологии в Синсинати.