Това е първото многоцентрово, двойно маскирано, рандомизирано контролирано проучване, което изследва ефекта на метформин при затлъстели бременни жени без диабет.

метформин

Ще използваме признат сурогат (центил при раждане) като маркер за бъдещ риск за живот от затлъстяване при потомството.

Проследяването на потомството е ограничено до ранната постнатална фаза.

Предистория, включително обосновка и всички предишни систематични прегледи

Степента на затлъстяване, дефинирана от индекса на телесна маса (ИТМ) над 30 kg/m 2, нараства тревожно във Великобритания и по целия свят. Около 27% от възрастните в Шотландия вече са с наднормено тегло, а 32% от шотландските деца имат тегло извън здравословните граници за възрастта им.1 Степента на затлъстяване в Англия2 и САЩ3 са сходни. Увеличението на средния ИТМ по време на бременност през последните 20 години е добре документирано.4 Честотата на майчиното затлъстяване при жените, записващи антенатална грижа във Великобритания, сега е около 20%. През последните няколко десетилетия също се наблюдава значително нарастване на средното тегло при раждане и честотата на раждането на големи за гестационна възраст.5 Светското покачване на теглото на майката при раждането изглежда е фактор, който най-силно корелира с нарастването на раждането тегло. 5, 6 Положителни корелации са показани и между теглото при раждане и предгравидното тегло на майката7–9 и наддаването на тегло по време на бременност, 10 с вероятност за високо тегло при раждане, около 2,4 пъти по-голямо при заболели от затлъстяване жени в сравнение с слабите жени.

Това увеличение на средното тегло при раждане е обезпокоително, защото е свързано с повишена вероятност от затлъстяване при деца и възрастни. Систематичният преглед показа положителна връзка между теглото при раждане и затлъстяването по време на зряла възраст.12 Връзката между високото тегло при раждане и по-късното затлъстяване се подкрепя и от две големи епидемиологични проучвания13, 14 и двете установиха, че затлъстяването е дългосрочен корелат на високото тегло при раждане. Последващо проспективно проучване установи, че децата, които са били големи за гестационна възраст при раждане и са били изложени на вътрематочна среда на майчино затлъстяване, също са изложени на повишен риск от развитие на метаболитен синдром.15 Нашата скорошна работа показва, че потомството на затлъстели бременни жени е изложено на повишен риск на преждевременната смърт в зряла възраст.16 По този начин нарастването на нивата на майчиното затлъстяване създава порочен кръг, водещ до повишено тегло при раждане и увеличен процент на затлъстяване при деца и възрастни, допринасяйки за епидемия от затлъстяване, която се превърна в една от най- значителен принос за глобалното влошено здраве.

Жените, които са с наднормено тегло по време на бременност, също са изложени на по-голям риск от редица неблагоприятни последици, включително гестационен диабет, 17 прееклампсия18 и мъртво раждане.19, 20 Механизмът (механизмите), чрез които затлъстяването на майката увеличава бременността и усложненията около периртума са неясни, но има няколко възможни механизма, включително хипергликемия и повишена инсулинова резистентност.

Ясно е, че спешно се изисква намеса. Интервенциите в начина на живот (напр. Диета и упражнения) са логичен подход и понастоящем се изпробват, например, Проба за по-добро хранене и активност при бременности във Великобритания (UPBEAT), Poston (ISRCTN89971375), въпреки че досегашните проучвания не показват доказателства за полза. Неотдавнашен метаанализ на диетични и начина на живот интервенции предполага, че диетичните интервенции могат да имат някаква полза от физическата активност или смесените интервенции за намаляване на наддаването на тегло при майката. Въпреки това, няма ефект върху теглото при раждане, честотата на големи за бебета от гестационна възраст и клинично важни неблагоприятни резултати.

В това проучване тестваме хипотезата, че сенсибилизиращият инсулина агент метформин намалява центила при раждане при потомството на затлъстели бременни жени. Основното действие на метформин включва подобряване на инсулиновата резистентност в черния дроб и скелетните мускули, заедно с подобрена ендотелна функция, увеличено периферно усвояване на глюкоза, подобрен липиден профил, преразпределение на мазнините от висцерални към подкожни депа и антиоксидантни ефекти, 25 от които са вероятно ще допринесе за неговата клинична ефикасност при намаляване на неблагоприятните резултати при затлъстели бременни жени.

Значителни доказателства предполагат инсулинова резистентност или хипергликемия като механизъм, чрез който майчиното затлъстяване причинява прекомерно новородено тегло при раждане. Докато умерената инсулинова резистентност е физиологична по време на бременност и генерира майчина глюкоза, свободни мастни киселини и аминокиселини като субстрати за растежа на плода, бременните жени със затлъстяване са по-устойчиви на инсулин от техните слаби колеги6, което води до по-нататъшно усилване на наличността на хранителни вещества с последващ прекомерен растеж на плода. Съществува силна връзка между инсулиновата резистентност в края на бременността и теглото при раждане и масата без мазнини при раждането.26 Проучването за хипергликемия и неблагоприятни резултати при бременност (HAPO) 27 потвърждава, че има линейна връзка между хипергликемията и теглото при раждане, дори при глюкоза нива, които обикновено не се считат за ненормални по време на бременност. Австралийското проучване за непоносимост към въглехидрати при бременни жени (ACHOIS) 28 потвърждава, че лечението на хипергликемия може значително да намали както честотата на големи за бебета от гестационна възраст, така и други перинатални усложнения. По този начин, метформинът, чрез намаляване на инсулиновата резистентност, може да окаже голямо влияние при намаляване на излишното тегло при раждане при затлъстели бременни жени.

Това проучване е навременно поради възникващите доказателства за безопасността и ефикасността на метформин. Това е лицензирана терапия от първа линия за лечение на диабет тип 2 и е одобрена от Националния институт за здравни грижи (NICE) като лечение за гестационен диабет.29

Има няколко предишни проучвания, тестващи ефектите на метформин при бременни жени при липса на диабет. Малко рандомизирано проучване на 40 бременни жени с анамнеза за синдром на поликистозните яйчници (PCOS), състояние, често придружено от инсулинова резистентност, показва, че метформин намалява предварително дефинираните усложнения на бременността от 32% в групата на плацебо (n = 22) на групата на метформин (n = 18; p = 0,01) .30 Въпреки това, по-голямо проучване от същата група, което рандомизира 274 жени с PCOS или на метформин, или на плацебо през цялата бременност, не показва значителни разлики в разпространението на преждевременно раждане, преди -еклампсия и гестационен диабет.31 Също така няма разлика в теглото при раждане на бебетата от двете групи. Средният ИТМ на участниците в тези проучвания обаче е по-малък от 30 kg/m 2. В проучването с метформин при гестационен диабет (MiG), което сравнява ефекта на метформин спрямо инсулин при жени с гестационен диабет, 32 не е имало разлики в теглото при раждане между потомството. Въпреки това, наддаването на тегло по време на бременност, известен допълнителен двигател на теглото при раждане, 7 е по-ниско в групата на метформин (разлика от 1,6 kg, p 2 са успокояващи в този момент. 30, 31, 34

Хипотеза

Предполагаме, че метформин, прилаган при жени със затлъстяване по време на бременност, ще намали центила при раждане при техните бебета и съответно риска за бъдещето им от затлъстяване и метаболитен синдром.

За да се определи дали метформин, прилаган при жени със затлъстяване по време на бременност, намалява центила при раждане при техните бебета, като се използва теглото при раждане като заместител на маркера на бъдещия риск от затлъстяване и метаболитен синдром при потомството.

Цели

Основна цел

За да се определи ефикасността на метформин (до 2500 mg дневно), даван на затлъстели бременни жени между 12 и 16 седмица от бременността до раждането, за намаляване на гестационно коригираната възрастова и коригирана по пол центил на бебето при бебето.

Вторични цели

Да се ​​определи моделът на връзка между инсулиновата резистентност и неблагоприятните резултати от бременността, включително честота на индуцирана от бременността хипертония, прееклампсия, цезарово сечение, следродилен кръвоизлив, наддаване на тегло на майката по време на бременност и честота на приемане на бебето в новороденото.

За определяне на ефекта на метформин върху състава на майчиното тяло.

За определяне на ефекта на метформин върху телесния състав на новороденото.

За определяне на ефекта на метформин върху майчините възпалителни и метаболитни променливи (измерени на 28 и 36 седмица от бременността) и върху неонатални възпалителни променливи (измерени в кръв от пъпна връв при раждане).

За да се потвърди, че метформинът не увеличава честотата на бебетата с нисък центил при раждане.

За да се определи ефикасността (за разлика от ефективността) на метформин, когато анализът е ограничен до тези с фармакологични нива на циркулиране на лекарството.

Ще бъдат изпълнени и поредица от вложени подпроучвания със следните цели:

Да се ​​определи ефектът на метформин върху нивата на кортизол при майката при бременни жени със затлъстяване.

За определяне на ефекта на метформин върху чернодробната и периферната инсулинова чувствителност при бременност 36 седмици при затлъстели бременни жени.

За определяне на ефекта на метформин върху ендотелиозависима дилатация, медиирана от потока при затлъстели бременни жени.

Да се ​​определи ефектът на метформин върху отлагането на мастна подкожна и висцерална мастна тъкан и отлагането на мастна тъкан на черния дроб и скелетните мускули по време на бременност.

Да се ​​определи ефектът на метформин върху обема на черния дроб на плода и отлагането на подкожна мазнина.

Да се ​​определи ефектът на метформин върху миометриалната контрактилитет и съхранението на миометриален гликоген при затлъстели бременни жени.

За определяне на ефекта на метформин върху плацентарния глюкокортикоиден рецептор и 11 βHSD 1 и 2 нива на иРНК.

Център (и)

Седемнадесет болници във Великобритания.

Дизайн

Дизайнът е двойно маскирано рандомизирано плацебо-контролирано проучване, с вградени подпроучвания за изследване на механизма на действие на метформин, в популация от 400 затлъстели бременни жени (фигура 1).