1 Катедра по патофизиология и имунология, Факултет по дентална медицина, Университет по медицина и фармация "Карол Давила", 020022 Букурещ, Румъния

7-дневна

2 Отделение за храносмилателна ендоскопия, болница „Д-р Йон Кантакузино“, 020475 Букурещ, Румъния

3 възрастни III отдел, проф. Д-р Матей Балс Национален институт по инфекциозни болести, 021105 Букурещ, Румъния

4 Лична генетична медицинска практика, 010987 Букурещ, Румъния

5 Инфекциозни болести I отдел, проф. Д-р Матей Балс Национален институт по инфекциозни болести, Университет по медицина и фармация "Карол Давила", 020022 Букурещ, Румъния

6 Отделение по вътрешни болести и ревматология, болница „Д-р Йон Кантакузино“, Университет по медицина и фармация „Карол Давила“, 020022 Букурещ, Румъния

7 Патологичен отдел, Университет по медицина и фармация "Карол Давила", 020022 Букурещ, Румъния

8 Medical Affairs, Dr. Reddy’s Laboratories, Хайдерабад 500034, Индия

Резюме

Обективен. Това проучване сравнява процента на ликвидиране на Helicobacter pylori (HP) инфекция по 7-дневен и 14-дневен анти-HP режим. Материали и методи. Проведено е отворено, рандомизирано, проспективно проучване за оценка на отговора на анти-НР лечение при възрастни HP-позитивни пациенти след 7-дневен курс (Режим А) на инхибитор на протонната помпа във връзка с кларитромицин и амоксицилин в сравнение с 14- дневен курс (режим Б). Стомашните биопсии са извършени на изходно ниво и два месеца след анти-HP лечение. Резултати. Включени са седемдесет и осем пациенти на възраст 18–64 години (28 мъже, 50 жени) с диагноза HP инфекция. Петдесет и двама (66,7%) пациенти са получили режим Б и 26 (33,3%) режим А. Общата степен на ликвидиране е била 70,5%. По-добър отговор на лечението (

) се наблюдава при режим Б (44/52, 84,2% срещу 11/26, 42,3%). Значително подобрение на хистологичните характеристики се наблюдава при режим Б. Наблюдава се значително общо намаляване на ендоскопските аспекти на стомашните и дуоденалните лезии и при двата режима. По-младите пациенти ≤35 години са имали по-добър отговор на режим Б. По-добър отговор при лечението се наблюдава при жени, градски жители и тези с висше образование в двете групи. Заключение. 14-дневният анти-HP режим предлага значително по-добро цялостно премахване на HP в изследваната популация.

1. Предистория

Хронично възпаление на стомашната лигавица поради Helicobacter pylori (HP) инфекцията е свързана с развитието на диспептични симптоми, язвена болест и стомашно злокачествено заболяване [1]. Приблизително 20% от заразените с HP хора развиват гастродуоденални разстройства през целия си живот [2]. Разпространението на HP инфекцията е приблизително 50% в световен мащаб, в зависимост от географския район, възрастта, расата и етническата принадлежност, варирайки между 80% и 90% в развиващите се страни и 35% и 40% в индустриализираните страни [3].

Симптомите, признаците на диспептични симптоми и лабораторните тестове помагат да се стигне до вероятна диагноза HP инфекция. Въпреки че няма установен златен стандарт за диагностика на HP инфекция, няколко метода, включително серология, тест за дишане на урея, бърз тест за уреаза, тест за фекален антиген, култура от биопсия и хистологична оценка, имат добра точност [4]. Ендоскопията помага при оценката на тежестта на стомашното възпаление, причинено от HP инфекция.

Изкореняването на HP инфекцията значително намалява повторяемостта на свързаните гастродуоденални заболявания. Хроничната HP инфекция може да доведе до промени в епитела на стомашната лигавица, което води до чревна метаплазия на стомашните клетки, стомашна атрофия и хипохлорхидрия, което го прави по-податлив на заразяване от други организми [5]. Според европейските [6] и насоките на Съединените американски щати [3] схемите от първа линия за лечение на хронична HP инфекция при възрастни се състоят от стандартна тройна терапия, включваща инхибитор на протонната помпа (PPI) с два антибиотика (кларитромицин и амоксицилин или метронидазол) или бисмут-съдържаща четворна терапия, прилагана за 7–14 дни. В географски райони с висока първична резистентност към кларитромицин препоръките за лечение от първа линия включват бисмут-съдържащи четворни терапии, последователна терапия или не-бисмут-съдържаща четворна терапия [3, 6]. В клиничната практика често се практикува седемдневна и четиринадесетдневна тройна терапия, всяка със своите предимства и недостатъци. Различни нива на ликвидиране са наблюдавани при седем срещу 14-дневни режими [7–9].

Най-важните причини за неуспех на лечението са несъответствие на пациентите и антимикробна резистентност на заразяващия HP щам. Проучванията показват, че степента на ликвидиране, постигната чрез лечение от първа линия с PPI, амоксицилин и кларитромицин, е намаляла от 94–96% на 70–85%, най-вече поради нарастващата резистентност към кларитромицин [6].

Проведохме това проучване, за да сравним ефикасността на тройния режим при ликвидиране на HP инфекция при румънски възрастни, лекувани в продължение на седем и 14 дни, тъй като има оскъдни данни за резултата от лечението. Проучихме различните фактори, които могат да повлияят на резултата от лечението при тези пациенти.

2. Цели

Това проучване е проведено за сравняване на степента на ликвидиране на седемдневен и 14-дневен анти-НР режим в кохорта от кавказки пациенти. Вторичните цели бяха да се оцени общата степен на ликвидиране на НР и да се идентифицират други фактори, които са повлияли на успеха на лечението при ликвидирани пациенти.

3. Материали и методи

Това проучване е проведено в медицинския отдел на болница за третична помощ от Букурещ. Висшето или третото ниво на образование се дефинира като етап на обучение, който се случва в университети, академии и технологични институти. Това беше отворено, рандомизирано, проспективно сравнително проучване, проведено за оценка на отговора на анти-HP лечение при HP-позитивни кавказки пациенти.

Пациентите са получили или седемдневен режим на лечение (режим А), включващ PPI заедно с кларитромицин и амоксицилин, или 14-дневно лечение (режим Б). Пациенти от двата пола на възраст 18–64 години с язвеноподобна диспепсия, които отговарят на критериите за подбор и се съгласяват да се подложат на две ендоскопски биопсии, са включени след получаване на писмено информирано съгласие. Отбелязан е приемът на алкохол на поне една алкохолна напитка на седмица. Състоянието на НР се оценява чрез хистология и бърз тест за уреаза. Пациенти със системни, автоимунни, метаболитни и сърдечно-съдови заболявания, тежки психични разстройства и рак (стомашни или по друг начин), на хронични нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), получаващи антибиотично лечение през последните 6 месеца или PPI лечение през последните 2 месеци, бяха изключени от проучването. Протоколът беше одобрен от местната комисия по етика на научните изследвания.

HP-позитивните пациенти бяха рандомизирани да получават лансопразол (Lanzap, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.) 30 mg два пъти дневно, амоксицилин (Ospamox, Novartis Pharma GMBH) 1 g два пъти и кларитромицин (Klacid, Abbott) 2 × 250 mg два пъти дневно (LAC) режим или за седем, или за 14 дни. Стомашните биопсии на антрума и тялото са направени в началото и два месеца след завършване на лечението с HP ерадикация. Тежестта на стомашните възпалителни лезии се измерва чрез степенуване, което представлява полуколичествената оценка на мононуклеарния и гранулоцитния инфилтрат в антрални и корпусни биопсични проби, според актуализираната система в Сидни [10]. Наличието на HP, степента на хронично възпаление, острата възпалителна активност и атрофия бяха анализирани.

Стомашните биопсии се фиксират в буфериран 8% разтвор на формалин в продължение на 24 часа и след това се обработват със стандартни хистопатологични техники (вграждане в парафинов восък). Бяха получени три микрометрични среза и бяха оцветени от хематоксилин и еозин (H&E), Giemsa, Alcian yellow и имунохистохимия (IHC). Техниката IHC използва миши IgG1 моноклонални антитела, клон BC7 Biocare (САЩ), имащи IVD/FFPE стандарт [11].

Отрицателният бърз тест за уреаза и отсъствието на бактериите от стомашни биопсии бяха критериите за доказване на ерадикацията на HP.

Всички статистически изчисления бяха извършени с помощта на статистическия пакет SPSS.15 (SPSS Inc., Чикаго, IL). Числените променливи бяха анализирани с теста на Ман-Уитни. Корелациите между отговора на данните за лечението и променливите, които биха могли да повлияят върху него, бяха анализирани с тест Chi-square. Нивото на значимост беше определено на

4. Резултати

Седемдесет и осем пациенти (възраст: 18–64, медиана: 40 години) със симптоми на язвеноподобна диспепсия, включително 28 мъже (35,9%, възрастов диапазон: 22–64 години, медиана: 41,5 години) и 50 жени (64,1%, възрастов диапазон: 18–63 години, медиана: 37,5 години), диагностицирани с HP инфекция чрез бърз уреазен тест и хистология, са включени в проучването. Таблица 1 илюстрира демографски, клинични и хистологични данни на изследвани пациенти. Всички пациенти са имали диспептични симптоми и тяхната ендоскопия разкрива различни степени на езофагит, гастрит и дуоденит (Таблица 2).

Петдесет и двама (66,7%) пациенти са получили 14-дневна и 26 (33,3%) са получили 7-дневна тройна терапия. В 7-дневно лечение имаше девет мъже и 17 жени. В 14-дневната група за лечение имаше 19 мъже и 33 жени и няма статистическа значимост на разликата между половете между групите. Отбелязани са статистически значими разлики между две групи в средната възраст () и нивото на образование (

) с 26 с висше образование в 14-дневно лечение. Приемът на алкохол е по-голям в 14-дневната група на лечение (27/35), статистически значим (

). От 32 пушачи, 22 са били на 14-дневно лечение, което не е имало статистическа значимост.

Общата наблюдавана степен на ликвидиране е 70,5% (55/78). Броят на пациентите, отговорили на лечението, е значително по-голям в групата с 14-дневно лечение (84,6%, 44/52) в сравнение с пациентите, получили 7-дневната група на лечение (42,3%, 11/26) (). Изкореняване на H. pylori е наблюдавано при 55 пациенти, от които 44 са били в 14-дневна група за лечение.

Ерадикацията е наблюдавана при 22 мъже (петима с продължителност от 7 дни) и при 33 жени (шест за 7-дневно лечение), но няма статистически значима разлика въз основа на пола. Степента на ликвидиране е по-добра при неалкохолици, непушачи, жени, градски жители, тези с висше образование.

След лечение не са наблюдавани статистически значими промени в езофагита между двете лечебни групи (7,7%). След лечение се наблюдава статистически значима разлика () при гастрит в рамките на лекуваните групи; обаче, няма значителна промяна между групите след лечението. Няма статистически значима промяна в дуоденита между двете лечебни групи; обаче са наблюдавани статистически значими () промени при 14-дневно лечение в сравнение със 7-дневно лечение. След лечението няма статистически значима промяна в язвата на стомаха и дванадесетопръстника между двете групи на лечение.

Значително подобрение на хистологичните характеристики е наблюдавано при пациенти, получавали 14-дневно лечение и никой от тези пациенти не е поддържал висок индекс на хистологична активност. Нормални ендоскопски характеристики са наблюдавани при 13 пациенти, от които петима са били в 7-дневно и осем в 14-дневно лечение. Фигура 1 показва вакуолизиращи лезии и лизис на фовеоларните клетки, индуцирани от CagA позитивни HP щамове. В фовеоларната слуз се виждат HP колонии. При пациенти с важни вакуолизиращи лезии и висока HP плътност могат да се наблюдават типични аспекти на псевдоколонизацията на вътреклетъчна слуз от апикалната област на фовеоларните клетки (Фигура 2). На фигура 3 представяме биопсия от пациент, получил 7-дневния режим. Острият възпалителен отговор почти изчезна и хроничното възпаление беше значително намалено, но все още може да се наблюдават HP колонии.




5. Дискусия и заключение

Доказателствата показват силна връзка между HP инфекция и диспептични симптоми, стомашна язва, язва на дванадесетопръстника и развитие на рак на стомаха. Следователно, лечението на HP инфекция е от съществено значение за намаляване на риска от развитие на тези усложнения, включително рак на стомаха.

Съгласно настоящите насоки, тройната комбинирана терапия се счита за стандартен режим за лечение от първа линия анти-HP. Все още има дебати относно идеалната продължителност на лечението. Наличните данни показват, че 7-дневната тройна терапия не отстъпва на 14-дневната терапия и че удължаването на продължителността на PPI-кларитромицин, съдържаща тройна терапия от 7 на 14 дни, подобрява ерадикацията на HP само с 5% [12]. В нашето проучване обаче по-добрият отговор на лечението е значителен в групата с 14-дневен режим (84,6% срещу 42,3%).

Проучванията показват, че степента на ликвидиране, постигната чрез лечение от първа линия с PPI, амоксицилин и кларитромицин, е намаляла до 70–85%, поради увеличаване на резистентността към кларитромицин. В нашето проучване общият процент на ликвидиране от 70,5% е по-нисък от очакваното и определено е повлиян от ниския процент на успех на 7-дневния режим. 14-дневният режим осигурява приемлив процент на ликвидиране (84,6%); ние обаче трябва да разглеждаме тези резултати с повишено внимание поради относително малкия размер на изследваната популация. Необходими са проспективни надзорни проучвания на антибиотична резистентност към HP в Румъния, които да ръководят избора на режими за ликвидиране от първа линия.