Проф. Д-р Ханс Хаунер

катин

Else Kröner-Fresenius-Център за хранителна медицина

Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Uptown Munich, Campus D

Georg-Brauchle-Ring 62, 80992 Мюнхен, Германия

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Обективен: Да се ​​изследва ефикасността и безопасността на нарастващите дози катин (нор-псевдоефедрин) като средство за понижаване на теглото при пациенти със затлъстяване. Методи: Пациенти с наднормено тегло и затлъстяване (n = 241, среден ИТМ 34,6 ± 3,4 kg/m²) са разпределени на случаен принцип към една от трите дози катин (16 mg, 32 mg, 53,3 mg) или плацебо в допълнение към мултимодална програма за намеса в начина на живот в многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване за определяне на дозата в продължение на 24 седмици. Основният резултат е загуба на тегло. Резултати: Лечението с 3-те дози катин води до значително по-голяма загуба на тегло в сравнение с плацебо за 24 седмици: 6,5 ± 4,2 kg за 16 mg катин, 6,2 ± 4,7 kg за 32 mg катин и 9,1 ± 5,4 kg за 53,3 mg катин спрямо 2,4 ± 4,4 kg за плацебо (всеки p 5% /> 10% от първоначалното телесно тегло е значително по-голям за всички дози катин, отколкото за плацебо (всеки p

Въведение

Затлъстяването е глобален здравен проблем с нарастващи нива не само в индустриализирания свят, но и по-силно изразено в много развиващи се страни [1,2]. Основната му причина е съвременният начин на живот с излишен прием на калории, напр. чрез енергийно гъста храна и липса на физическа активност. Свързаният риск от съпътстващи заболявания, влошено качество на живот и повишена смъртност при затлъстели лица подчертават необходимостта от съгласувани усилия за предотвратяване и лечение на затлъстяването по-ефективно. Въпреки това, използваните в момента подходи за управление на затлъстяването чрез намеса в начина на живот са недостатъчни, за да се намали адекватно излишното телесно тегло и неговите неблагоприятни последици. Спешно са необходими допълнителни и по-ефективни възможности за лечение.

През последните десетилетия имаше много опити за разработване на средства за понижаване на теглото за допълнително лечение на затлъстяването в допълнение към консултирането на начина на живот. Много проучвания показват разочароващи резултати и много лекарства трябва да бъдат оттеглени поради странични ефекти или липса на положително съотношение полза-риск [3,4,5]. Понастоящем се предлагат много малко средства против затлъстяване. В Европа се предлагат само две лекарства за понижаване на теглото. Доказано е, че както орлистатът, така и наскоро одобреният GLP-1 миметичен лираглутид в доза от 3 mg/ден, имат умерена до умерена понижаваща теглото сила в рандомизирани контролирани проучвания [6,7,8]. В Германия все още се предлагат и използват някои агенти от ерата на амфетамините и амфетаминоподобните агенти. Последните лекарства са пуснати на пазара преди повече от 40 години, преди да бъдат въведени строги правила за одобрение на понижаващи теглото средства и преди конкретни клинични проучвания да станат задължителни за одобрение.

Едно от тези по-стари лекарства е катин или нор-псевдоефедрин. Първоначално е лансиран през 70-те години за краткосрочно лечение на затлъстяването, свързано с диетата. Катинът е алкалоид, първоначално изолиран от листата на хат, отглеждани в Източна Африка и на Арабския полуостров и е стабилен метаболит на катинон, който е основният психоактивен алкалоид на кат [9,10,11,12]. Фармакологичното действие на катина включва централно (анорексия, повишена бдителност, повишена сензорна стимулация, хипертермия), както и периферни ефекти (повишено дишане и сърдечна честота, повишаване на кръвното налягане, запек, задържане на урина) [11].

Досега има само ограничени човешки данни за ефекта на катина като средство за понижаване на теглото, които произхождат от неадекватни и лошо контролирани проучвания [13,14]. Следователно целта на това проучване беше да се оцени ефикасността и безопасността на катина за отслабване при затлъстели пациенти в рандомизирано контролирано клинично изпитване. Тъй като по-старите доклади подчертават развитието на толерантност към действието на катин поради изчерпване на невротрансмитерите в централната нервна система, беше от особен интерес да се изследва ефектът му до 24 седмици.

Пациенти и методи

Дизайн и пациенти

Мултицентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано проучване за определяне на дозата е проведено при 241 пациенти със затлъстяване за 24 седмици. Критериите за допустимост включват мъжки или женски пол, възраст между 18 и 65 години, ИТМ от 30-40 kg/m 2 или от 27-29,9 kg/m² с поне един съпътстващ рисков фактор (захарен диабет тип 2 и/или липид разстройство). Критериите за изключване са систолично кръвно налягане над 160 mm Hg, диастолично кръвно налягане над 100 mm Hg и/или сърдечна честота над 100/min след 5 минути почивка в седнало положение. Пациентите също са изключени, ако са приемали симпатомиметични или психотропни лекарства (включително антидепресанти, невролептици, успокоителни, централно действащи антихипертензивни средства) или са получавали β-блокери, инсулинова терапия или други лекарства, които могат да променят телесното тегло или да пречат на абсорбцията, метаболизма или екскрецията на катин. Предшестващите състояния, които изключваха участието в това проучване, бяха наред с други сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания, белодробна хипертония, невропсихиатрични разстройства, нарушена чернодробна или бъбречна функция, хронична обструктивна белодробна болест, бронхиална астма, безсъние, тесноъгълна глаукома, хеморагичен диатеза и органични причини за затлъстяване.

При посещението за скрининг се записва медицинската история на всеки пациент, последвано от физически преглед, както и електрокардиографска и лабораторна оценка. При жените е направен тест за бременност. Всички пациенти получиха подробна информация за протокола от изследването и предоставиха писмено информирано съгласие. Изследването е проведено в четири академични и частни тестови обекта в Германия в съответствие с Международната конференция за хармонизиране на насоките за добра клинична практика. Протоколът за изследване е одобрен от Етичните комитети на участващите центрове.

Лечение и изследване на лекарства

След двуседмичен период на въвеждане на плацебо, пациентите бяха разпределени на случаен принцип в четири рамена на лечение. Веднъж дневно те получават определен разтвор, съдържащ 0, 16, 32 или 53,3 mg катин хидрохлорид (Antiadipositum X-112 T®, сега преименуван на Alvalin®; RIEMSER Pharma, Riems, Германия). След 12 седмици е извършена изчерпателна оценка на поносимостта на лекарството и ако няма сериозни нежелани събития, свързани с употребата на лекарството, приложението на лекарството продължава още 12 седмици, което води до общ период на лечение от 24 седмици. Редовните посещения в учебните центрове се провеждаха на всеки 2 седмици през целия период на лечение. В допълнение, посещенията за проследяване бяха извършени на 28 и 52 седмица, т.е. 4 и 28 седмици след прекратяване на активното лечение. При всяко посещение се оценяват антропометрични променливи, електрокардиография и други променливи на резултата, включително потенциални нежелани събития. Извършени са антропометрични измервания (телесно тегло, обиколка на талията), като се използват установени процедури по стандартизиран начин.

Програма за начин на живот

Всеки пациент, независимо от разпределението на групата, получи структурирани консултативни сесии, използвайки установена и утвърдена програма за интервенция [15], която беше адаптирана към специфичните изисквания на плана на изследването. Освен това препоръките бяха индивидуално пригодени въз основа на анализа на диетичните протоколи. Целта беше да се постигне енергиен дефицит от 500-600 kcal/ден. Нивото на ежедневната физическа активност се оценява с помощта на крачкомер. На пациентите се препоръчва да увеличат физическата си активност до 5000 до 10 000 стъпки/ден, в зависимост от изходната активност, използвайки крачкомер за самоконтрол.

Проучете крайните точки

Основната променлива на резултата от това проучване е промяната в телесното тегло след 24 седмици лечение.

Вторичните крайни точки включват процент пациенти с загуба на тегло> 5% и> 10%, промени в ИТМ, обиколка на талията (WC), съотношение талия-ханш (WHR), серумни липиди и глюкоза, резултат от нежелани събития, както и промени в кръвта налягане, сърдечна честота и QT интервал.

Вземане на кръв и биохимични анализи

Кръв беше взета от пациенти на гладно в началото и след това 4, 8, 12, 16, 20 и 24 седмици след началото на лечението. TSH и HbA1c бяха оценени само на изходно ниво. Пълна кръвна картина, креатинин, глюкоза на гладно, общ холестерол, LDL-холестерол, HDL-холестерол, триглицериди, пикочна киселина, трансаминази и γ-GT са измервани при всяко вземане на кръв.

Тревожност и депресия

За да се оценят симптомите на тревожност и депресия, пациентите бяха помолени да попълнят въпросника за оценка на болницата и тревожността и депресията (HADS) [16], на изходно ниво и при няколко посещения по време на лечението и при 4-седмичното проследяване. Резултатите за тревожност и депресия са изчислени отделно и са дадени като подскала.

Статистически анализ

Статистическите анализи бяха извършени с използване на SAS® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Основната цел на проучването е да се оцени ефикасността и безопасността на различните дози катин в сравнение с плацебо за отслабване и поддържане на намалено тегло, когато се прилага заедно с програма за промяна на начина на живот за период от 24 седмици при пациенти със затлъстяване, предизвикани от диета . Основната мярка за ефикасност е намаляването на телесното тегло при различните дози на лечение с катин в сравнение с плацебо в края на проучването. ANCOVA със загуба на тегло след 24 седмици като зависима променлива, група на лечението като независима променлива и изходно тегло като ковариати се използва за статистически първичен целеви анализ. След това значителното влияние на лекуваната група върху загубата на тегло в сравнение с плацебо се анализира чрез тест на Tukey-Kramer поради многобройните сравнения. Вторични параметри на ефикасност са промяна на WC и WHR, серумни липиди, глюкоза на гладно, ИТМ, кръвно налягане, сърдечна честота и пропорциите на пациентите, постигнали загуба на тегло> 5% и> 10% в края на проучването.

Размерът на пробата от 60 пациенти/група за лечение (общо 240 пациенти) е изчислен, като се приеме клинично значима разлика от d = 3 kg, стандартно отклонение от σ = 3,2 kg, β-ниво от 0,10 и процент на отпадане от 36%. Процедурата SAS® PROC Plan е използвана за генериране на списък за рандомизация.

Всички пациенти с анализируеми данни за телесното тегло на изходно ниво и след 24 седмици терапия бяха включени в анализа на пълнителите. В случай на незавършени лица с налични данни за телесното тегло от началото на лечението и поне едно след проучвателно посещение, беше приложен анализ за намерение за лечение (ITT), при който липсващите данни за тегло бяха заменени с последната им наблюдавана стойност ( LOCF).

Резултати

Набиране и изходни данни

Общо 262 пациенти бяха скринирани, от които 241 бяха включени в проучването (фиг. 1). По време на първоначалния двуседмичен период на въвеждане на плацебо се наблюдава средна загуба на тегло (± SD) от 0,6 ± 1,5 kg. След започване на лечението 4 пациенти отпаднаха преди следващото посещение. Следователно, данните от 237 пациенти са анализирани на модифицирана ITT основа. По време на активния период на лечение 59 пациенти са прекратили проучването (общ процент на отпадане 24,9%). Повечето пациенти са отпаднали от групата на плацебо (42,3%). Основните им причини бяха лошо съответствие и недоволство от загубата на тегло (n = 14). В 4 групи, взети заедно, 12 индивида се оттеглят поради нежелани лекарствени реакции (НЛР). И накрая, 178 пациенти завършиха проучването след 24 седмици. Тази популация от проучването е използвана за пълен анализ.

Фиг. 1

Проучване на потока от записване на пациенти, рандомизиране, оттегляне от лечението и анализ. * 1 пациент отпадна преди посещение 2; ** 2 пациенти отпаднаха преди посещение 2. LTFU = Загубени за проследяване; DO = отпадане; DE = недостатъчна ефикасност; ADR = нежелана лекарствена реакция; AE = нежелано събитие; SAE = сериозна нежелана реакция.

Базовите характеристики на 237 пациенти след рандомизиране са представени в таблица 1. Повечето проучени пациенти са жени (75,9%). Средната възраст на всички пациенти е 48,5 ± 10,4 години, средният изходен ИТМ е 34,6 ± 3,4 kg/m². Възрастта и изходният ИТМ са сравними между четирите лечебни групи. 12,2% от пациентите са страдали от диабет тип 2 и 34,6% от хипертония с подобно разпределение в четирите лечебни рамена (данните не са показани).

маса 1

Изходни характеристики на пациентите от популацията ITT (n = 237) *

Основна крайна точка

Средното тегло на пациентите намалява постоянно във всички групи на активно лечение до края на проучването (фиг. 2). Средната загуба на тегло (± SD) след 24 седмици е 6,5 ± 4,2 kg под 16 mg катин, 6,2 ± 4,7 kg под 32 mg катин и 9,1 ± 5,4 kg под 53,3 mg катин, но само 2,4 ± 5,4 kg в групата на плацебо. Съответните нива на загуба на тегло в анализа на пълнителите са 7,6 ± 3,7 kg под 16 mg катин (n = 48), 7,0 ± 4,6 kg под 32 mg катин (n = 49) и 9,8 ± 5,6 kg под 53,3 mg катин ( n = 47) спрямо 3,7 ± 5,0 kg при плацебо лечение (n = 34). И при двата типа анализ загубата на тегло е значително по-голяма в групите с активно лечение в сравнение с плацебо (всеки p 5% и> 10% за 24 седмици спрямо изходното тегло за популацията ITT (LOCF). Процентът на пациентите, постигнали определеното тегло намаляването е било зависимо от дозата. В групата с най-висока степен на лечение с катин 78,3% са загубили повече от 5% от първоначалното си тегло и 41,7% са загубили повече от 10%. Значително повече лица в групите за лечение с катин са имали намаление на теглото> 5% и > 10%, отколкото в плацебо групата (всеки р 5% и> 10% от изходното им телесно тегло на 24-та седмица (ITT (LOCF) популация, n = 237).

Сърдечно-съдови рискови фактори

Промените в липидните параметри и плазмената глюкоза на гладно за 12 и 24 седмици в сравнение с изходните нива са показани в таблица 2. Общият холестерол и LDL-холестеролът са значително по-ниски в групите с 16 mg и 53,3 mg катин след 12 и 24 седмици. Няма значителни промени в HDL-холестерола след 12 седмици. HDL-холестеролът значително се е увеличил след 24 седмици в плацебо групата и групата, приемаща 32 mg катин. Триглицеридите са значително намалени след 12 седмици с 16 mg катин и след 24 седмици лечение с 16 mg, 32 mg и 53,3 mg катин, но няма ефект върху триглицеридите в плацебо групата. Глюкозата на гладно е непроменена, с изключение на 24 седмици в групата, приемаща 53,3 mg катин/ден (таблица 2).

Таблица 2

Промени в свързаните със затлъстяването рискови фактори спрямо изходната стойност след 12 и 24 седмици (средно ± SD на останалите пациенти във времеви точки)

Анализирахме популацията ITT (N = 237) за промени в кръвното налягане и сърдечната честота по време на интервенция (таблица 3). Няма значителни понижения на средното систолично и диастолично кръвно налягане след 12 и 24 седмици спрямо изходното ниво в 4-те проучвани групи. Въпреки това, при тези участници с повишено кръвно налягане на изходно ниво (систолично кръвно налягане ≥ 140 mm Hg и