Резюме

Целта на настоящото проучване е да се изследва дали загубата на тегло може да обърне гломерулната дисфункция при затлъстели пациенти без явно бъбречно заболяване.

ефектите

Материали и методи

Проучване на населението

В проучването са участвали седемнадесет доброволци, десет жени и седем мъже на възраст от 23 до 46 години. Осем пациенти са имали тежко затлъстяване (индекс на телесна маса [ИТМ]> 38), а девет са били със затлъстяване, здрави индивиди, които са служили като контролна група. Всички участници отрекоха анамнеза за бъбречно заболяване. Никой не е лекуван за хипертония, захарен диабет или друго хронично заболяване. Установено е, че всички имат нормално ниво на серумен креатинин и отрицателен тест за определяне на измервателната пръчка за уринен протеин. Таблица 1 показва характеристиките на двете групи. Разпределението на възрастта и пола е сходно в двете групи. Теглото на групата със затлъстяване е повече от два пъти теглото на контролната група. ИТМ на пациентите със затлъстяване варира между 38,1 и 61,3, като всички освен един имат болезнено затлъстяване, както се определя от ИТМ над 40. Систоличното и диастоличното артериално налягане на пациентите със затлъстяване е 143 ± 6 mmHg (диапазон, 122 до 173 mmHg) и 80 ± 3 mmHg (диапазон, 66 до 92 mmHg), съответно. Един субект е имал хипертония в стадий 2 (систолна и диастолна), а четирима са имали хипертония в стадий 1 (само систолна). Никой никога не е бил лекуван от хипертония. Трима са били нормални. Систоличното и диастоличното артериално налягане на контролната група е съответно 120 ± 2 mmHg (диапазон, 108 до 129 mmHg) и 70 ± 3 mmHg (диапазон, 56 до 82 mmHg), съответно.

Таблица 1. Обща характеристика на изследваната популация

Протокол за изследване

Пациентите са били подложени на орален глюкозен толеранс (OGTT) и тестове за бъбречна функция. OGTT беше извършен в 8 часа сутринта след 10-часов пост. Субектите поглъщат 75 g глюкоза, разтворена във вода. Кръвните проби бяха взети чрез постоянен интравенозен катетър 10 минути и 1 минута преди и 60 и 120 минути след поглъщането за измерване на плазмената глюкоза и инсулин. Проби от урина, получени 1 седмица преди извършване на тестове за бъбречна функция, бяха изследвани за концентрация на урея, креатинин и натрий. Тестове за бъбречна функция бяха проведени 4 до 5 дни по-късно при всички пациенти. Всеки обект е изучаван в 8 часа сутринта след лека закуска с ниско съдържание на протеин. Субектите са държани легнали в болнично легло и интравенозни катетри са поставени във всеки горен крайник за вливане на маркери за прочистване и вземане на кръвни проби. Приложена е първоначална доза инулин (50 mg/kg), р-аминохипурова киселина (PAH) (8 mg/kg) и декстран 40 (130 mg/kg). След това инулин, PAH и декстран 40 се вливат непрекъснато. Водно натоварване (15 ml/kg) беше дадено по време на първите 60-минутни премиери. След това бяха получени четири точно събрани урини за събиране на урина чрез спонтанно изпразване. Периферната венозна кръв беше изтеглена, за да фиксира всяка колекция от урина. BP се измерва по време на всяко събиране на урина.

Пациентите със затлъстяване са подложени на гастропластика от 1 до 3 седмици след извършване на тестове за бъбречни функции. Тестовете за бъбречна функция и оралните тестове за толерантност към глюкоза се повтарят най-малко 12 месеца след операцията, като се използва същия протокол.

Деветте контролни субекта и шест от осемте затлъстели са били част от по-голяма група, назначена за изследване на гломерулната хемодинамика при затлъстяване (8). Dextran 40, декстранов разтвор с широко разпределение по размер, се прилага за измерване на коефициентите на пресяване на макромолекулите на всички участници, субекти със затлъстяване, преди и след загуба на тегло и контролни субекти. Анализът на коефициентите на пресяване на декстран в контролната група и в групата със затлъстяване преди операцията беше предмет на нашия първоначален доклад (8). Концентрациите на декстран в серума и урината не са измервани след загуба на тегло. Въпреки това, разтворът на декстран се прилага за поддържане на стандартни условия по време на проучванията преди и след загуба на тегло.

Лабораторни процедури

Плазмените и пикочните концентрации на инулин и PAH са анализирани чрез колориметрични методи (23,24 ⇓). Плазмената глюкоза, серумен албумин, серумен пре-албумин, серумен трансферин, общ брой на лимфоцитите в кръвта и урея, креатинин и натрий в урината бяха измерени с помощта на стандартни лабораторни методи. Серумният инсулин се измерва с помощта на RIA (Sorin-Biomedica, Saluggia, Италия). Албуминът в урината е измерен по нефелометрични методи (Beckman, Galway, Ireland).

Изчисления

GFR се определя от средния клирънс на инулин. RPF се изчислява чрез разделяне на средния клирънс на PAH с предполагаемо съотношение на екстракция на бъбречна PAH от 0.9. Съотношението урея/креатинин в урината (mg/mg) и съотношението натрий/креатинин в урината (mEq/mg) са използвани за оценка на промяната в приема на протеин и натрий след загуба на тегло. Средното артериално налягане се изчислява като диастолично налягане плюс една трета от пулсовото налягане. ИТМ се изчислява като: ИТМ = BW/H 2, където BW е телесното тегло, изразено в kg, а H е изразената в m височина. OGTT се анализира чрез изчисляване на площта под кривите на глюкозата и инсулина. Промените в GFR (ΔGFR), BMI (ΔBMI), площта под кривите на глюкозата и инсулина (ΔAUCgluc и ΔAUCins) и в систоличния BP (ΔSBP) след загуба на тегло са изразени като% промяна спрямо изходното ниво.

Статистически анализи

Обикновено разпределените данни се изразяват като средна стойност ± SEM. Променливите с изкривено разпределение, като скорост на екскреция на албумин в урината и фракционен клирънс на албумин, се изразяват като медиана (диапазон). Значимостта на разликите между затлъстелите и контролните групи е оценена чрез двустранен t тест. Значимостта на разликите между затлъстелата група преди и след загуба на тегло е оценена чрез сдвоен двустранен t тест. t тест беше приложен към ненормално разпределени данни след трансформация на регистрационния файл. Потенциални връзки между ΔGFR (зависим параметър) и ΔBMI, ΔAUCgluc, ΔAUCins. и ΔSBP (независими параметри) бяха анализирани чрез линейна регресия (едномерна анализ). Многовариантният анализ беше извършен с логистична регресия, използвайки стъпков подбор напред.

Получено е информирано съгласие от всички участници. Изследването е одобрено от местната комисия по етика.

Резултати

Затлъстелите пациенти са загубили 48 кг в рамките на 12 до 17 месеца, от 145 ± 9 до 97 ± 7 (P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Таблица 2. Тест за орален глюкозен толеранс при контролни и затлъстели лица

След операцията серумната глюкоза на гладно и площта под кривите на глюкозата и инсулина намаляха значително. Съотношението на площта на инсулин към глюкоза под кривите намалява с 32%, достигайки стойност 27% над нормата. Тези данни съответстват на подобрението на инсулиновата резистентност.

Хранителни параметри

Съотношението урея/креатинин в урината намалява от 17,1 ± 1,9 на 11,8 ± 1,3 (P 3 след загуба на тегло (P = NS).

Динамика на филтрация

Динамиката на филтрация и данните за артериалното налягане са показани в Таблица 3. В групата със затлъстяване систолното артериално налягане е било в нормално високи граници. Диастолното и средното артериално налягане са били нормални. Тези стойности обаче са по-високи от тези на контролната група.

Таблица 3. Динамика на филтрация и артериално налягане при контролни и затлъстели субекти a

GFR е 61% по-висок при затлъстелите, отколкото в контролната група. То беше повишено при шест от осемте пациенти. Увеличението на RPF е пропорционално по-малко, средно 32%. По този начин нарастването на GFR е свързано с увеличаване на филтрационната фракция. След загуба на тегло, GFR и RPF намаляват съответно с 24% и 13% (Фигури 1 и 2). Систоличното налягане намалява с 10 mmHg, диастолното налягане остава непроменено и средното артериално налягане намалява незначително.

Фигура 1. GFR в групата със затлъстяване преди и след загуба на тегло.

Фигура 2. RPF в групата със затлъстяване преди и след загуба на тегло.

Екскреция на албумин

След загуба на тегло, скоростта на екскреция на албумин намалява от 16 μg/min (4 до 152 μg/min) до 5 μg/min (3 до 37 μg/min) (P −6 (1.1 до 23 × 10 −6) до 1.2 × 10 −6 (0,5 до 6,8 × 10 −6) (P ⇓ ⇓ ⇓), че свързаната със затлъстяването хиперфилтрация е свързана с висока RPF, което предполага състояние на бъбречна вазодилатация, включваща, главно или единствено, аферентната артериола. по-високо систолично налягане и средно артериално налягане от контролната група.Преди това анализирахме данните за гломерулното пресяване на макромолекули, използвайки хетеропорен модел на селективност на гломерулния размер (8), в група от 12 изключително затлъстели субекта, които включваха шест от осем пациенти, изследвани в настоящото проучване.Този анализ показа, че повишеният градиент на транскапиларното налягане се дължи на повишената GFR, като повишеното гломерулно налягане се дължи на предаването на повишено артериоларно налягане през разширена гломерулна аферентна артериола.

След загуба на тегло, GFR, RPF и фракцията на филтрация значително намаляват. RPF се нормализира, докато GFR остава леко повишен. Това подобрение е свързано с намаляване на албуминурията. Това намалено албуминурия не се дължи единствено на намаляване на GFR, както се вижда от намаляването на фракционния клирънс на албумин.

Настоящото проучване е първото, което показва, че GFR, RPF и микроалбуминурия намаляват след загуба на тегло при затлъстели лица. В единственото проучване, публикувано преди това за ефектите от загубата на тегло върху бъбречната функция, Brochner-Mortensen et al. (5) демонстрира, че GFR намалява след операция на чревен байпас при затлъстели лица. В това проучване обаче не са предоставени данни относно бъбречния кръвоток, артериалното налягане и албуминурията. Освен това състоянието на малабсорбция, свързано с операция на чревен байпас, често води до подчертано недохранване. В настоящото проучване пациентите са претърпели гастропластика и не са проявили биохимични признаци на недохранване след загуба на тегло.

Искаме да подчертаем, че GFR в настоящото проучване не е коригиран за телесната повърхност. Броят на нефроните не се увеличава с увеличаване на телесните мазнини; следователно, нарастващото затлъстяване трябва да доведе до увеличаване на единичния нефрон GFR. Абсолютният GFR отразява това явление, докато коригирането на GFR за телесната повърхност го закрива. Съответно анализирахме данните, като използвахме некоригираната абсолютна GFR.

Както е показано в настоящото проучване и в предишни проучвания от други групи (2,5 ⇓) и от нашата (8), бъбрекът на затлъстелия пациент споделя функционални аномалии с диабетния бъбрек като бъбречна вазодилатация и хиперфилтрация, което го прави податлив на щета. Забележително е, че намаляването на площта под кривата на глюкозата след загуба на тегло е предиктор за промените в GFR. Тази констатация обаче не означава непременно причинно-следствена връзка между нарушен глюкозен толеранс и хиперфилтрация и може да отразява факта, че и двете се подобряват независимо след загуба на тегло.

Подобрението в гломерулната хемодинамика след загуба на тегло, показано в настоящото проучване, е свързано с намаляване на АН, което корелира от многовариантния анализ с промяната в GFR. Reisin et al. (50) показват, че загубата на тегло при пациенти с наднормено тегло води до намаляване на АН и че това намаление не зависи от намаляване на приема на сол. Hall et al. (51) показа в експериментален модел, че затлъстяването е свързано с подчертано задържане на натрий. Хол (52) предположи, че повишената тубулна реабсорбция на натрий води до намалено доставяне на сол до макула денса, което води до гломерулна артериоларна вазодилатация и до повишени RPF и GFR. Тази хипотеза осигурява връзка между свързаната със затлъстяването хипертония и хиперфилтрацията. Намаляването на GFR и артериалното налягане след загуба на тегло е съвместимо с тази хипотеза. Тази хипотеза обаче предстои да бъде доказана.

Това проучване е проведено при лица със затлъстяване без явно бъбречно заболяване. Хиперфилтрацията може да бъде замесена не само в патогенезата на свързаната със затлъстяването гломерулопатия, но и в развитието на други гломерулопатии. Неотдавнашно проучване показа, че IgA нефропатията прогресира по-бързо при затлъстели лица, отколкото при слаби пациенти (21). Това откритие и резултатите от настоящото проучване предполагат, че загубата на тегло може да промени благоприятно хода на хроничната бъбречна недостатъчност чрез намаляване на гломерулната хиперфилтрация, свързана със затлъстяването. По този начин, като се има предвид нарастващото разпространение на затлъстяването (22) и свързаното със затлъстяването бъбречно заболяване (20,21 ⇓), констатациите от настоящото проучване имат важни теоретични и практически последици.

В обобщение, загубата на тегло подобрява гломерулните хемодинамични аномалии, свързани с тежко затлъстяване при лица без явно бъбречно заболяване. Тези открития предполагат, че загубата на тегло може да забави прогресията на бъбречната недостатъчност при пациенти със затлъстяване с гломерулна болест.

Благодарности

Благодарим на д-р Хаим Хаймоф, Катедра по хирургия А, Медицински център Рабин-Голда, за помощта за набирането на пациенти.