Резюме:
Общ преглед
Ключови думи

Болест на Паркинсон (PD), двигателни колебания, сутрешна акинезия, гастропареза, леводопа, подкожен апоморфин

апоморфин

Статия:

Въведение в апоморфина и неговата роля в лечението на болестта на Паркинсон

Андрю Лийз

Професор по неврология, Национална болница по неврология и неврохирургия, Лондон.

Този сателитен симпозиум, проведен по време на 18-ия международен конгрес по болестта и нарушенията на движението на Паркинсон, направи преглед на богатия клиничен опит с подкожен апоморфин при пациенти с ПД, натрупан през последните 25 години, и изследва защо продължава да играе толкова ценна роля при лечението на това заболяване.

Докато управлението на PD се фокусира основно върху справянето с двигателните симптоми, има и широк спектър от немоторни симптоми (NMS), които компрометират свързаното със здравето качество на живот (QoL) при пациенти с PD. 6–8 В презентацията си професор К. Рей Чаудхури дискутира сравнителни данни както за двигателните, така и за немоторните ефекти на конвенционалните не-орални/трансдермални терапии при напреднала БД и докладваните благоприятни ефекти на подкожния апоморфин в тази обстановка, особено по отношение на неговата профил на страничните ефекти в сравнение с други агенти.

Сутрешната акинезия е често срещан, но недостатъчно разпознат симптом при пациенти с PD, който се среща при почти 60% от пациентите 9 и е резултат от забавяне във времето до ON (TTO) на първата дневна доза леводопа. Професор Стюарт Исаксон направи преглед на междинните резултати от продължаващото проучване AM-IMPAKT, което показва, че подкожната инжекция на апоморфин води до бърз и надежден TTO при тези пациенти, със значителни подобрения в QoL.

Непрекъснати стратегии за доставка на лекарства, базирани на инфузия - новото в сравнителните данни?

K Ray Chaudhuri

Национален център за върхови постижения на Фондация Паркинсон, Кингс Колидж, Лондон

При пациенти с напреднала PD, които имат тежки двигателни усложнения, като износване в края на дозата, непредсказуемо изключване или дискинезии, които вече не могат да бъдат контролирани чрез оптимизиране на перорални лекарства, управлението на заболяването става по-голямо предизвикателство. Тези инвалидизиращи симптоми могат да имат значително въздействие върху качеството на живот на пациента, така че е важно те да бъдат лекувани ефективно. 10 Професор Chaudhuri смята, че изборът на най-подходящата PD терапия за отделен пациент на този етап трябва да се основава на клинични доказателства за терапевтична полза.

Изправен пред тази клинична картина, клиницистът има избор от инфузионни терапии, а именно непрекъсната инфузия на апоморфин и непрекъсната инфузия на леводопа. Друг вариант, който често се разглежда при пациенти с PD с напреднало заболяване, е двустранно стимулиране на субталамичното ядро ​​(STN-DBS). В момента обаче се изследват няколко други съединения в предклинични или в някои случаи клинични изпитвания като възможности за напреднало заболяване, включително инфузия на метилов естер на леводопа, система за доставка на ротиготин веднъж седмично, интрацеребровентрикуларен глиален клетъчен невротрофичен фактор и интрацеребровентрикуларен рекомбинантен човек получен от тромбоцитите растежен фактор.

Професор Chaudhuri даде преглед на обхвата на публикуваните данни, потвърждаващи ползите от вливането на апоморфин при лечението на напреднала PD (общо 24 проучвания, включително 552 пациенти), но отбеляза, че много от тях са серии от случаи или открити проучвания. Като цяло резултатите от проучването показват средно намаляване на времето за изключване с 59,3% и средно намаляване на дискинезиите с 32,5%, което се сравнява благоприятно с резултатите, съобщени както за интраеюнална инфузия на леводопа, така и за STN-DBS. Той препоръча, че сравненията на подкожна инфузия на апоморфин с подкожна и други не-орални/трансдермални терапии за напреднала PD са ограничени, но прегледа наличните понастоящем данни.

Апоморфинова инфузия срещу плацебо
Професор Chaudhuri отбеляза, че в момента има малко данни, сравняващи вливането на апоморфин и плацебо. Той препоръча, че в момента се провежда рандомизирано, двойно-сляпо проучване, изследването TOLEDO, което ще включва 25 центъра в седем държави. Основната му цел е да изследва ефикасността на подкожна инфузия на апоморфин спрямо плацебо при пациенти с PD с двигателни колебания, които не са добре контролирани от медицинско лечение. Надяваме се, че това ще предостави първите доказателства от ниво 1 за ефикасността на апоморфина в тази обстановка.

Апоморфинова инфузия срещу оптимизирана конвенционална терапия
Налични са данни от открито, наблюдателно сравнение на инфузия на апоморфин (n = 17) с оптимизирана конвенционална (орална или трансдермална) терапия (n = 17). 11 Това проучване е проведено при напреднали пациенти с PD с тежки дискинезии и ON-OFF флуктуации, рефрактерни на оралната терапия. След 6 месеца вливането на апоморфин доведе до значително значителни подобрения в двигателните резултати (Унифицирана скала за оценка на болестта на Паркинсон [UPDRS] 3 [p = 0,0003], UPDRS 4 [p = 0,0003]), QoL мерки (въпросник за болестта на Паркинсон 8 [PDQ-8 ]; p = 0,001]) и в резултатите от немоторни симптоми (NMS) (скала на немоторните симптоми [NMSS] общо; p = 0,0003]) (вж. маса 1). Забележително е, че имаше значителни подобрения в специфични НМС като хиперхидроза, пикочна функция, умора, настроение и сън. В допълнение, апоморфинът се понася при пациенти със зрителни халюцинации, илюзии и параноидни идеи. Еквивалентната доза леводопа също намалява значително при пациенти, лекувани с апоморфин.

Професор Chaudhuri отбелязва по-специално значителния ефект на апоморфина върху пикочните симптоми, наблюдавани в това проучване, по-специално върху спешността на урината, честотата и никтурията. Тези наблюдения се подкрепят от резултатите от предварителни проучвания върху животински модели, предполагащи, че агонистите на -8допаминовите рецептори, особено тези, които имат едновременно D1 и D2 ефект, като апоморфин, могат да подобрят функцията на пикочния мехур. 12,13 В клиничната обстановка проучване на 10 пациенти с PD също потвърждава, че апоморфинът може да бъде полезно лекарство за лечение на пикочни симптоми. Изследователите установяват, че ефективността на изпразването се подобрява след подкожно инжектиране на апоморфин, с увеличаване на средния и максималния дебит при девет пациенти и намаляване на остатъчния обем след микцията при шест. 14 Тези предварителни констатации изискват потвърждение в по-големи проучвания.

Apomorphine Infusion срещу Intrajejunal Levodopa Infusion
Лечението с инфузия на апоморфин плюс орална леводопа е сравнено с интраеюнална монотерапия с инфузия на леводопа в малко анекдотично проучване на четири пациенти с PD с двигателни колебания. 15 Въпреки че не е истинско сравнително проучване, резултатите показват, че инфузията с леводопа е в състояние да осигури по-големи двигателни ползи от инфузията на апоморфин. Съвсем наскоро, като част от Моторната група за изследване на двигателното разстройство (MDS), проучването EuroInf е предприето мащабно, отворено, многоцентрово, международно проучване в реалния живот за сравняване на вливането на апоморфин (n = 43) с интраеюнална инфузия на леводопа (n = 44) в 12 центъра в Обединеното кралство, Италия, Швеция, Германия, Словения, Австрия и Дания. 16 Няма съществени разлики на изходно ниво между двете групи по отношение на възраст, пол, продължителност на PD, ниво на тежест на Hoehn & Yahrba, раздели III и IV на UPDRS, NMSS домейни и общ резултат, обобщен индекс PDQ-8 и еквивалентна доза леводопа.

И двете лечения показаха значителни ползи от UPDRS част III и IV моторни резултати. По-специално, за разлика от предишното проучване на Nyholm и колеги, 15 това проучване показа, че и двата агента са еквивалентни по отношение на техните двигателни ефекти (вж. Таблица 2). И двете съединения имат силни ефекти върху общия резултат на NMSS и върху измерванията на QoL (PDQ-8). Когато се анализират индивидуални НМС, сънят и умората изглежда показват по-големи подобрения с инфузия на леводопа, докато настроението и апатията показват по-големи подобрения с инфузия на апоморфин.

Професор Чаудхури заключава, че резултатите от ограничените открити сравнителни проучвания на инфузия на апоморфин с други терапии за сложна БД предполагат, че тя има силен двигателен ефект, което води до намаляване на периодите на изключване, сравними с тези, постигнати при интраеюнална инфузия на леводопа или STN- DBS. Резултатите от голямото мащабно европейско проучване EuroInf в реалния живот предполагат, че вливането на апоморфин осигурява подобрения в здравословното QoL подобрение на интраеюналната инфузия на леводопа. Профилът на страничните ефекти при апоморфин обаче е по-добър. В допълнение е доказано, че вливането на апоморфин има полезни немоторни ефекти, което води до подобрения в симптомите като сън и пикочна функция, като същевременно няма отрицателни ефекти върху халюцинациите или познанието. Той смята, че ниските нива на ICD, наблюдавани при апоморфин, налагат допълнителни проучвания в проспективни клинични проучвания и че пациентите, които имат управляеми ICD, могат да бъдат подходящи кандидати за лечение с вливане на апоморфин.

Забавено време за включване, сутрешна акинезия или недостатъчност на дозата - перорален отговор на леводопа и стомашно-чревна дисфункция

Стюарт Х Исаксон

Център за болести и нарушения на движението на Паркинсон в Бока Ратон, Флорида

Професор Isaacson продължи да разглежда причините, които са в основата на забавения TTO на сутрешната доза леводопа. Известно е, че стомашно-чревната (GI) система при пациенти с PD е нефункционална и че GI симптомите могат да се появят дори преди PD да бъде диагностицирана клинично. 27 Гастропарезата (забавено изпразване на стомаха) е често срещан проблем със стомашно-чревния тракт при пациенти с PD както в ранния, така и в късния стадий на заболяването и може да бъде една от основните причини за забавено ТТО. 27,28 Нарушената чревна абсорбция също може да бъде допринасящ фактор, тъй като аминокиселините в хранителните протеини могат да се конкурират с леводопа за чревна абсорбция и транспорт през кръвно-мозъчната бариера, като по този начин ограничават нейната ефикасност. 29 Въпреки това, тъй като протеинът обикновено не присъства при събуждане, сутрешната акинезия най-вероятно се дължи на гастропареза, водеща до забавено изпразване на стомаха на дозата леводопа. Класическите симптоми на гастропареза включват гадене, повръщане, ранно засищане, пълнота след хранене и дискомфорт в корема, но наличието на забавено ТТО е вероятно една от основните характеристики на гастропарезата при PD, в резултат на забавянето на изпразването на леводопа от стомаха в проксималната тънко черво, където се абсорбира.

В светлината на тези GI фактори при пациенти с PD, професор Isaacson счита, че трябва да се имат предвид алтернативни форми или начини на приложение, за да се гарантира, че PD лекарството се абсорбира ефективно и може да окаже своя клиничен ефект. Използвани са стратегии, насочени към подобряване на доставката на леводопа до проксималното тънко черво чрез използване на течна, диспергируема, модифицирана или по-висока доза леводопа. Въпреки това, при пациенти с PD, които имат гастропареза, изпразването както на твърди вещества, така и на течности може да бъде нарушено. 30

Последните проучвания подчертават важността на отчитането на фармакокинетичните фактори при анализ на забавено ТТО. При пациенти с гастропареза е доказано, че нормалното покачване на плазмените нива на леводопа след перорално приложение е забавено и има по-нисък пик, удължавайки TTO. 31 Фармакокинетиката на леводопа е изследвана при 19 пациенти с напреднала БП за повече от 10 години, със и без забавен отговор на първата доза сутрин. 32 Установена е значителна разлика между стойностите на максималната концентрация (C MAX) при пациенти със и без забавено TTO, докато никой от другите фармакокинетични параметри не показва значителни разлики. Авторите заключават, че разликата в плазмените концентрации между двете групи вероятно се дължи на забавено изпразване на стомаха.

Подкожната инжекция на апоморфин е един от вариантите, който може да се използва за избягване на пероралния път на приложение при пациенти с PD, които имат гастропареза. Инжектирането на апоморфин по-рано е доказано в клинични проучвания, за да осигури бързо, ефективно облекчаване на епизодите на OFF, измерено чрез подобрения в резултатите от двигателите на UPDRS на 20, 40 и 90 минути, при пациенти с напреднал PD, които вече получават оптимизирани перорални лекарства. 33 Бързото начало на ефекта от инжектирането на апоморфин е ясно демонстрирано в проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване, проведено в 26 американски центъра. Изследователите установяват значително по-големи подобрения в средните резултати на двигателния UPDRS при пациенти с PD, лекувани с инжекция на апоморфин, в сравнение с плацебо 10 минути след приложение (вж. Фигура 2). 32

Професор Isaacson съобщи, че бързият и надежден терапевтичен ефект от инжектирането на апоморфин се проучва допълнително като част от проучването Apokyn for Motor IMProvement of Morning AKinesia Trial (AM IMPAKT), продължаваща фаза IV, многоцентрово, многократно лечение, отворена ефикасност и проучване за безопасност при пациенти с PD със сутрешна акинезия поради забавено начало на ефекта на леводопа върху пробуждането. 35 Основната цел на проучването е да се определи промяната от изходното ниво на средния дневен TTO след инжектиране на подкожна апоморфинова писалка при тази група пациенти. Вторичните крайни точки включват промени в етапа на Hoehn и Yahr (H&Y), глобалното впечатление на клинициста и пациента за тежестта и QoL, измерено с помощта на индекса EQ-5D-3L и визуалната аналогова скала EQ-5D-VAS.

Професор Исаксон представи междинен анализ на първите 50 от планираните 100 субекта, които ще участват в проучването на 12 учебни обекта в САЩ. Пациенти, които са забавили TTO на доза леводопа, са идентифицирани при рутинни посещения в клиника. Те записват своя TTO в дневник на всеки 5 минути след сутрешна перорална доза леводопа в продължение на седем последователни дни, като поставят отметки в квадратчетата „да“ или „не“ до началото на ВКЛ, до 60 минути. При последващото посещение на клиниката, тогава беше определена оптималната доза апоморфин, определена като постигане на 90% от отговора на леводопа (най-добре при UPDRS) в рамките на 15 минути. При 38% от пациентите оптималното ниво на дозата е 4 mg, но около 18% се нуждаят от по-висока доза. След това пациентите попълваха дневник за още 7 дни, записвайки TTO след инжектиране на апоморфин вместо сутрешната доза леводопа. Изненадващо, изходните демографски данни показват, че около половината от пациентите са били в първото десетилетие на PD, което предполага, че сутрешната акинезия се появява в началото на хода на заболяването, но също така, че тя остава неразпозната и недолекувана с напредването на болестта. Много пациенти в проучването вече са приемали други лекарства; около 60% са приемали дългодействащи DA и около 40% MAO-B инхибитори.

След оптимална доза инжектиране на апоморфин, бе установено, че изходните UPDRS OFF моторни резултати са намалели значително от средна стойност от 33,6 на 14,9 (p

Информация за статията:
Разкриване

Андрю Лийс е консултант за Britannia и е получавал хонорари от и е служил в консултативни съвети за Bial, Boehringer-Ingelheim, Britannia, Lucid, Lundbeck, GSK, Ipsen, Novartis, Orion, Roche и Teva и. K Ray Chaudhuri е получил награди за спонсорирани симпозиуми в образователни срещи от AbbVie, Britannia, Mundipharma, Otsuka, UCB и US World Meds. Той е получил образователни стипендии от AbbVie, Britannia, Medtronic и UCB. Stuart H Isaacson е получил хонорари за дейности по CME, грантове за научни изследвания и/или такси за консултанти и промоционални лектори от AbbVie, Acadia, Adamas, Addex, Allergan, Allon, AstraZeneca, Biotie, Britannia, Chelsea, Civitas, Eisai, GE, GSK, Impax, Ipsen, Kyowa, Lilly, Merck Schering-Plough, Medtronics, Merz, Michael J Fox Foundation, Novartis, Neurocrine, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Orion, Parkinson Study Group, Phytopharm, Purdue, Roche, Santhera, Serono, Shire, Teva, UCB и US WorldMeds.

Кореспонденция

Професор Андрю Лийс, почетен директор, Институт Reta Lila Weston, Институт по неврология UCL, 1 Wakefield Street, Лондон, WC1N 1PJ Великобритания. Е: [email protected]

поддържа

Публикуването на тази статия е подкрепено от Britannia Pharma. Изказаните мнения и мнения са на авторите, а не непременно на Britannia Pharma.