AG Dulloo, Отдел по физиология, Катедра по медицина, Университет във Фрибург, Chemin du Musée 5, CH-1700 Fribourg, Швейцария

симулация

Всяка година милиони хора спазват диети за отслабване, но дългосрочната прогноза за такова лечение е лоша, тъй като, цитирайки Алберт Стънкард:

Повечето затлъстели хора няма да останат на лечение за затлъстяване. От тези, които остават на лечение, повечето няма да отслабнат, а от тези, които отслабват, повечето ще си ги възвърнат

Причините за подобни неуспехи са многобройни и се дължат на изключително сложна взаимовръзка между приема на храна, скоростта на метаболизма и промените в телесния състав. Изводът е, че в отговор на лишаването от храна, стремежът към ядене се увеличава 2 и метаболизмът се забавя, 3 като по този начин се противодейства на ефикасността на диетата. Следователно фармакотерапията, насочена към овладяване на тези компенсаторни механизми, е привлекателен адювант за подпомагане на диетичните подходи. Неотдавнашният напредък в разгадаването на молекулярните пътища, залегнали в основата на регулирането на апетита, термогенезата и окисляването на мазнините, заедно с по-ранното откриване на атипични (β3) адренорецептори, специфични за термогенезата, осигуриха широк спектър от нови цели за терапевтично развитие. Следователно не е веднага разбираемо защо една стара лекарствена комбинация от ефедрин и кофеин - която се използва клинично за лечение на астма, бронхит и запушване на носа повече от 60 години - все още се смята от мнозина в академичната изследователска общност за жизнеспособна терапия за затлъстяване. Основните аргументи за такива съображения са събрани в докладите на международна конференция, проведена в Женева през 1992 г. и са обобщени в редакционния си текст, както следва: 4

ефедрин и кофеин са изпитани лекарства, които могат (в комбинация) незабавно да бъдат включени в широкомащабни клинични изпитвания

комбинацията от ефедрин и кофеин има както аноректично, така и термогенно действие, като по този начин подпомага отслабването и поддържането на теглото, като засяга и двата аспекта на енергийния баланс

описани са начините на действие на ефедрин и кофеин и техните взаимодействия, особено във връзка с стимулиращите им ефекти върху термогенезата - с ефедрин, насърчаващ освобождаването на норадреналин и кофеин, усилващ или удължаващ норадреналина-медиираната термогенеза чрез намаляване на отрицателните механизми за обратна връзка, които инхибират норадреналина освобождаване и действия; 5

повечето, ако не всички нежелани странични ефекти на ефедрина или комбинацията от ефедрин и кофеин отшумяват по време на лечението (т.е. проявяват тахифилаксия), 6,7,8,9, докато термогенните ефекти се запазват или дори се засилват при хронично лечение. 10 Това последно явление предполага, че може да не е необходимо да се разработват селективни термогенни лекарства (напр. Β3-агонисти), ако тахифилаксията и понижаването на рецепторите осигуряват естествен, ендогенен механизъм за трансформиране на неселективен симпатомиметик в селективен термогенен агонист

В най-продължителното контролирано проучване, проведено с тази лекарствена комбинация, е установено, че приложението на 20 mg ефедрин и 200 mg кофеин, три пъти дневно в продължение на 24 седмици, е по-ефективно от ефедрин или кофеин самостоятелно за предизвикване на загуби на тегло и мазнини и е добре се понася. 6 Освен това спести загубата на чиста телесна маса 10 и подобри липидния профил в кръвта. 11 В Дания и някои други скандинавски страни тази ефедрин и кофеинова смес е лицензирана под търговското наименование Letigen и понастоящем се предлага като лекарство с рецепта. В Съединените щати също има контролирани клинични проучвания - с продължителност 2–6 месеца - демонстриращи безопасност и ефикасност при отслабване с лекарствени коктейли, съдържащи или ефедрин и кофеин 12, или ефедрин, кофеин и аспирин, 13 но тези лекарствени комбинации не са били одобрен за лечение на затлъстяване от регулаторните агенции.

В светлината на тези обезпокоителни съобщения за сериозни нежелани събития, свързани с употребата на билкови продукти, е важно да се направи ясно разграничение между синтетичен ефедрин и кофеинови смеси, от една страна, и билкови или растителни продукти, съдържащи тези фармакологично активни съставки, от друга. Резултатите от плацебо-контролирани проучвания, проведени в различни академични изследователски институти и в няколко държави, 6,7,8,9,10,11,12,13 и които наскоро бяха прегледани, 17 са много последователни в сравнение с предписаните дози за анти -терапия при затлъстяване, комбинацията от синтетичен ефедрин и кофеин е ефективна и се понася добре. Съществуват също доказателства, че тази комбинация от медикаментозно лечение на затлъстяването е по-ефективна за отслабване, отколкото еднократно медикаментозно лечение. 18 Освен това, предположението, че сместа от синтетичен ефедрин и кофеин трябва да предизвика повишаване на кръвното налягане, особено при пациенти с хипертония, не се подкрепя от двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, в което ефедрин (20 mg) и кофеин (200 mg), прилаган три пъти дневно в продължение на 6 седмици, не показва повишаване на кръвното налягане нито при нормотензивни, нито при хипертонични пациенти със затлъстяване. 8

Ключов въпрос, който възниква, е как тогава се обяснява несъответствието между леките и предимно преходни странични ефекти, наблюдавани по време на терапия със синтетични смеси от ефедрин и кофеин и съобщенията за сериозни неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти, свързани с растителните продукти, особено когато последните се насърчават в дози много по-малки от използваните в контролирани проучвания със синтетичен ефедрин и кофеин? Обяснението ли се крие във факта, че на пациентите в клинични изпитвания лекарствата се предписват под лекарско наблюдение, докато страдащите от сериозни нежелани събития, свързани с употребата на ботанически продукти, не са и следователно са изложени на по-висок риск от злоупотреба и предозиране? Или се крие във факта, че до голяма степен нерегулираните билкови добавки съдържат не само ефедрин и кофеин, но и редица други съставки, които биха могли да допринесат за нежеланите ефекти? Няколко от тези добавки включват незначителни количества изомери на ефедрин, някои от които са замесени в неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти 19 и множество други съставки, вариращи от магнезий и цинков хелат до пчелен прашец и пчелно млечице.

Въз основа на датския опит FDA може да счете, че лицензирането по лекарско предписание на синтетични смеси от ефедрин и кофеин може да предложи жизнеспособен и рентабилен подход за лечение на затлъстяването и че големите клинични изпитвания с тази комбинация от лекарства са едновременно необходими и етично обосновани.

Препратки

Stunkard AJ. Управление на затлъстяването Ню Йорк J Med 1958 г. 58: 79–87.

Dulloo AG, Jacquet J, Girardier L. След гладна хиперфагия и превишаване на телесните мазнини при хората: роля за сигнали за обратна връзка от постни и мастни тъкани Am J Clin Nutr 1997 г. 65: 717–723.

Dulloo AG, Jacquet J. Адаптивно намаляване на скоростта на основния метаболизъм в отговор на лишаването от храна при хората: роля за сигналите за обратна връзка от мастните депа Am J Clin Nutr 1998 г. 68: 599–606.

Stock MJ, Dulloo AG. Известия от международен симпозиум на тема „Ефедрин, ксантини, аспирин и други термогенни лекарства за подпомагане на диетичното управление на затлъстяването“ Int J Obes Relat Metab Disord 1993 г. 17 (Допълнение 1): S1 – S2 (редакция)

Dulloo AG. Ефедрин, ксантини и простагландини-инхибитори: действия и взаимодействия при стимулиране на термогенезата Int J Obes Relat Metab Disord 1993 г. 17 (Suppl 1): S35 – S40.

Astrup A, Breum L, Toubro S, Hein P, Quaade F. Ефектът и безопасността на ефедрин/кофеиново съединение в сравнение с ефедрин, кофеин и плацебо при пациенти със затлъстяване на диета с ограничена енергия. Двойно сляпо изпитание Int J Obes Relat Metab Disord 1992 г. 16.: 269–277.

Паскуали Р, Казимири. Клинични аспекти на ефедрина при лечение на затлъстяване Int J Obes Relat Metab Disord 1993 г. 17 (Suppl 1): S65 – S68.

Ingerslev J, Svendsen TL, Mork A. Лечението с ефедрин-кофеин е противопоказано при хипертония? Int J Obes Relat Metab Disord 1997 г. 21.: 666–673.

Molnar D, Torok K, Erhardt E, Jeges S. Безопасност и ефикасност на лечението със смес от ефедрин/кофеин. Първото двойно-сляпо плацебо-контролирано пилотно проучване при юноши Int J Obes Relat Metab Disord 2000 г. 24: 1573–1578.

Astrup A, Buemann B, Christensen NJ, Toubro S, Thorbek G, Victor OJ, Quaade F. Ефектът на ефедрин/кофеинова смес върху енергийните разходи и телесния състав при затлъстели жени Метаболизъм 1992 г. 41: 686–688.

Buemann B, Marckmann P, Christensen NJ, Astrup A. Ефектът на ефедрин плюс кофеин върху плазмените липиди и липопротеини по време на диета от 4.2 MJ/ден Int J Obes Relat Metab Disord 1994 г. 18.: 329–332.

Greenway FL, Ryan DH, Bray GA, Rood JC, Tucker EW, Smith SR. Фармацевтични икономии на разходи за лечение на затлъстяване с лекарства за отслабване Obes Res 1999 г. 716: 523–530.

Krieger DR, Daly PA, Dulloo AG, Ransil BJ, Young JB, Landsberg L. Ефедрин, кофеин и аспирин насърчават загубата на тегло при затлъстели лица Trans Assoc Am Physicians 1990 г. 103: 307–312.

Haller CA, Benowitz NL. Неблагоприятни събития за сърдечно-съдовата и централната нервна система, свързани с хранителни добавки, съдържащи ефедра алкалоиди New Engl J Med 2000 г. 343: 1833–1838.

62 Федерален регистър 30678

GAO/HEHS/GGD-99-90 Хранителни добавки: несигурност в анализите, залегнали в предложеното от FDA правило за ефедрин алкалоиди

Greenway FL. Безопасността и ефикасността на употребата на фармацевтични и билкови кофеин и ефедрин като средство за отслабване Отзиви за затлъстяване 2001 г. 2: 199–211.

Atkinson RL, Blank RC, Loper JF, Schumacher D, Lutes RA. Комбинирано медикаментозно лечение на затлъстяването Obes Res 1995 г. 3 (Suppl 4): 497S – 500S.

Moya-Huff FA, Kiritsy PJ, Maher TJ. Сърдечно-съдови разлики между фенилпропаноламин и свързаните с него изомери на норефедрин при плъхове J Pharm Sci 1987 г. 76: 114–116.

Boozer CN, Nasser JA, Heymsfield SB, Wang V, Chen G, Solomon JL. Билкова добавка, съдържаща Ma Huang-Guarana за отслабване: рандомизирано, двойно-сляпо проучване Int J Obes Relat Metab Disord 2001 г. 25: 316–324.

Boozer CN, Daly PA, Homel P, Solomon JL, Blanchard D, Nasser JA, Strauss R, Meredith T. Билкова ефедра/кофеин за отслабване: 6-месечно рандомизирано проучване за безопасност и ефикасност Int J Obes Relat Metab Disord 2002 г. 26: 593–604.