Резюме

Заден план

Жлъчната система е в непрекъснат контакт със сложната микробиота на червата. Наскоро бяха предложени микробни продукти като потенциални причинители на жлъчни заболявания.

лигавична

Методи

Целта на този преглед е да предостави обобщение на съвременните познания относно ролята на жлъчния и чревния микробиом при жлъчните възпалителни заболявания.

Резултати

Преди това се предполагаше, че здравата жлъчна система е стерилен орган, докато остър холангит и холецистит могат да възникнат от възходящи инфекции. Въпреки че невъзпалителната жлъчна колонизация от някои бактерии като Salmonella spp. вече е призната от няколко десетилетия, проучвания при хора и животни показват съвсем наскоро, че жлъчният мехур съдържа сложна микробиота също при непатологични условия. Нови открития предполагат, че - подобно на ситуацията в червата - жлъчната лигавица има химическа, механична и имунологична бариера, осигуряваща имунологична поносимост срещу коменсалите. Микробните задействания обаче могат да повлияят на остро и хронично възпалително заболяване на жлъчната система и на целия черен дроб.

Заключение

Въпреки че все още не е дефиниран, дисбиозата на жлъчната или чревната микробиота, а не на един микроорганизъм, може да повлияе на прогресията на заболяването.

Въведение

Лигавична бариера на жлъчните пътища

Билиарното дърво е мрежа, съставена от интра- и екстрахепатални канали, които се оттичат в дванадесетопръстника. Жлъчните канали са облицовани от един слой жлъчни епителни клетки, наричани още холангиоцити. Това са поляризирани клетки с апикални и базални полюси, обединени от плътни връзки, които ограничават парацелуларния транспорт, и съдържат микровили върху апикалната си мембрана, които позволяват 5-кратно увеличение на луминалната им повърхност [5]. Първичната жлъчка се произвежда в хепатоцитите и се модифицира значително от холангиоцитите по време на транспортиране през жлъчните пътища [6]. Подобно на чревните епителни клетки, жлъчните епителни клетки произвеждат муцини, образуващи слузен слой и улесняват транспорта на клетъчния имуноглобулин (Ig) в жлъчните пътища от полимерния IgA рецептор [6].

Предполага се, че толериращата среда е необходима за поддържане на имунологичната хомеостаза към чревни антигени, които навлизат в черния дроб чрез ентерохепаталната циркулация. Не е известно дали тази толерогенност поддържа непатологична колонизация на микробиота в жлъчната система.

Билиарна микробиота

Жлъчните киселини (BAs) имат антимикробни свойства, като причиняват увреждане на бактериалната мембрана и ДНК [18]. Следователно се приема, че жлъчните пътища са стерилни при непатогенни условия. Бактериите обаче се култивират често от жлъчка на пациенти с остър холангит или холецистит. Тези бактерии най-често включват бактерии, открити в чревния тракт, като Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas и Citrobacter spp. И тяхното откриване е свързано с прогресиране до тежък холангит и по-висока смъртност [19]. За отбелязване е, че множество чревни бактерии са разработили защитни механизми, осигуряващи резистентност към BA [18]. Тези механизми са специално проучени при патогени, за които е известно, че асимптоматично колонизират жлъчния мехур, като Salmonella spp. и Listeria monocytogenes [18,20]. Пациентите, хронично носещи тези бактерии, представляват важен резервоар за нови инфекции. В допълнение, няколко проучвания, използващи електронна микроскопия, култивиране и откриване на бактериална ДНК, предполагат още преди повече от 20 години, че множество бактерии, главно Грам-отрицателни ентеробактерии, но също и Грам-положителни, присъстват в камъни в жлъчката при невъзпалителни състояния [21, 22,23].

Едва наскоро стана ясно, че жлъчната система съдържа сложна микробиота, най-вероятно и в непатогенни ситуации. Този напредък е възможен чрез прилагане на по-усъвършенствани молекулярни подходи като пиросеквениране на бактериална 16s рДНК. Като такива, Wu et al. [24] изследва бактериални съобщества в изпражненията, жлъчката и камъните в жлъчката от 29 пациенти с камъни в жлъчката. Изненадващо е, че бактериалното разнообразие е по-високо в жлъчната система, отколкото в червата. Средно около 500 различни вида могат да бъдат открити в жлъчните и жлъчните камъни на всеки пациент [24]. Налице е голямо сходство между чревния и жлъчния микробиом, въпреки че са налице някои значителни разлики: Жлъчните пътища съдържат относително по-ниски нива на Bacteroidetes (един от двата основни чревни фила заедно с Firmicutes), но по-високи нива на Proteobacteria, TM7, Tenericutes, Актинобактерии, терми и цианобактерии, докато при Firmicutes не се откриват разлики. Подобно видово богатство е установено в проучване, изследващо жлъчката на 39 пациенти с първичен склерозиращ холангит (PSC) [25]. По-голямата част от жлъчните проби от последното проучване са събрани чрез ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ERCP), което прави възможно чревно замърсяване.

Влияние на жлъчните киселини върху чревната микробиота

Значението на вторичните BA в червата се отразява от тяхната роля в устойчивостта срещу колитогенни бактерии. Clostridium difficile са спорообразуващи бактерии, които са основна причина за диария при хоспитализирани пациенти, лекувани с антибиотици, поради i) широката антибиотична устойчивост на спорите и ii) драстичното елиминиране на чревни бактерии, индуцирани от антибиотици. Докато първичните BAs насърчават покълването на спори на C. difficile, вторичните BAs предотвратяват това и са защитни срещу инфекции с C. difficile [36,37]. Лечението с антибиотици елиминира чревните бактерии, което води до по-високи нива на непреработени чревни първични BAs, особено таурохолова киселина, която пряко насърчава покълването на C. difficile [38]. За разлика от тях, колонизацията на мишки с Clostridium scindens, която метаболизира вторичните BAs, предпазва от инфекция с C. difficile [39].

Промените в диетата могат да повлияят на чревната микробиота чрез нейното влияние върху производството на BA. Използвайки мишки, склонни да развият колит, Devkota et al. [40] демонстрира, че диетата с високо съдържание на мазнини насърчава колита чрез механизъм, включващ производството на BAs. Диетата с високо съдържание на мазнини увеличава производството на таурохолова киселина, което благоприятства разширяването на бактериите Bilophila wadsworthia, което от своя страна насърчава колита. Интересното е, че диетите, базирани на животни, увеличават изобилието на толерантни към жлъчката микроорганизми, обща концентрация на BA в фекалиите и нива на B. wadsworthia при хората [41], което предполага, че подобни механизми могат да имат клинично значение.

Роля на микробиотата в жлъчните патологии

Камъни в жлъчката

Образуването на камъни в жлъчката се влияе от генетични и екологични фактори като диета и метаболитни процеси [42,43]. Камъните в жлъчката се развиват, когато концентрацията на холестерол в жлъчката надвишава солюбилизиращия капацитет или когато има излишък на промотори на кристализация. Индуцираното от възпаление производство на жлъчен муцин представлява важен фактор в този контекст, тъй като муцинът насърчава кристализацията на холестерола [44]. В съответствие с хипотезата за микробно-зависимо образуване на камъни в жлъчката, генетично идентични мишки, хранени с една и съща литогенна диета, показват различна честота на камъни в жлъчката, когато са настанени в различни животински съоръжения, в които животните развиват различни микробиотични състави [45].

Неотдавнашно проучване показа, че чревната микробиота при пациенти с жлъчен камък е значително по-различна в сравнение със здравите контроли [24]. Пациентите с жлъчен камък са имали по-високи нива на чревни бактерии, принадлежащи към вида Proteobacteria, който включва Escherichia, Salmonella и Helicobacter spp., Като всички те преди са били свързани с камъни в жлъчката. За разлика от тях, червата от пациенти с камъни в жлъчката съдържат по-ниски нива на Faecalibacterium, Lachnospira и Roseburia spp. Към днешна дата не е известно дали тези промени са причина за, следствие или по-скоро свързани с холелитиаза [24].

По-ниски нива на Faecalibacterium spp. са особено интересни, тъй като F. prausnitzii са свързани със защитен ефект при CD [51]. Трябва да се отбележи, че камъните в жлъчката са по-чести при малки CD, отколкото при здрави контроли (11-34 срещу 5,5-15%, съответно) [52], а жлъчката от пациенти с CD на тънките черва е по-литогенна от жлъчката от тези с CD на дебелото черво или улцерозен колит (UC) [53], поради което се увеличава възможността развитието на камъни в жлъчката да се стимулира от чревна дисбиоза и/или BA малабсорбция.

Първична билиарна цироза

Специфична билиарна микробиота при пациенти с PBC е предложена в едно проучване, което анализира жлъчката на пациенти с PBC, подложени на чернодробна трансплантация, в сравнение с жлъчката от пациенти, подложени на холецистектомия поради холецистолитиаза, рак на стомаха или донорна операция на трансплантация на черен дроб на донор на жив донор [62]. Изследването прилага култура и PCR на бактериална 16s рДНК, последвано от клониране и секвениране на общо 200 ампликони. Бактериите, открити при пациенти с РВС, са предимно Грам-положителни коки, докато Грам-отрицателни бактерии са открити предимно при пациенти с холецистолитиаза. При пациентите без първично хепатобилиарно заболяване жлъчните бактерии се откриват само при 1 от 12 пациенти. Последният резултат е в противоречие с гореописаното проучване при здрави прасета, при което при всички анализирани животни е открита сложна жлъчна микробиота [26]. Разликите обаче могат да се обяснят с по-напредналите и вероятно по-чувствителни методи, използвани от Jimenez et al. [26]. Дали промените в билиарната микробиота са функционално свързани с развитието на PBC или прогресията, остава да се определи.

Първичен склерозиращ холангит

Заключение

През последните години множество изследвания показват, че жлъчните заболявания (както са разгледани тук) и хроничните чернодробни заболявания [1,2,73] се влияят от микробиотата. Чревната микробиота получи голямо внимание, тъй като беше демонстрирано, че проинфламаторните MAMP достигат до черния дроб чрез ентерохепаталната циркулация и предизвикват чернодробно възпаление. Представата обаче, че жлъчната система сама по себе си може да съдържа сложна микробиота, открива дискусията за възможните връзки на жлъчната дисбиоза с възпалителни заболявания на жлъчката, както и на хепатоцелуларната система (фиг. (Фиг. 1). 1). Изследванията на билиарната микробиота тепърва започват да се появяват и вече показват, че хроничните заболявания са свързани с широки модификации на микробното съдържание. Познаването на въздействието на чревната и жлъчната микробиота при жлъчни нарушения е не само важно за по-доброто разбиране на етиологията на тези заболявания, но може да осигури и терапевтични решения в бъдеще.