Характеристика на метаболитния синдром

  1. Джулио Маркесини 1,
  2. Мара Бризи 1,
  3. Джампаоло Бианки 2,
  4. Сара Томасети 1,
  5. Elisabetta Bugianesi 3,
  6. Марко Ленци 2,
  7. Arthur J. McCullough 4,
  8. Стефания Натале 1,
  9. Габриеле Форлани 1 и
  10. Назарио Мелхионда 1
  1. 1 звено за метаболитни болести, Катедра по вътрешни болести и гастроентерология, и
  2. 2 Катедра по вътрешни болести, кардиоангиология и хепатология, Университет в Болоня, Италия
  3. 3 Отделение за гастроентерология, болница Сан Джовани Батиста, Университет в Торино, Италия
  4. 4 Отдел по гастроентерология, Медицински център MetroHealth, Кливланд, Охайо

Характеристика на метаболитния синдром

Резюме

Наличието на мастен черен дроб при пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване е докладвано отдавна (1,2,3,4). Обикновено се счита за случайна патологична находка с оскъдно или никакво клинично значение.

пациенти диабет

Едва наскоро Лудвиг и др. (5) идентифициране на синдром, характеризиращ се с асоциирането на мастен черен дроб и лобуларен хепатит и хронично повишени плазмени нива на аланин аминотрансфераза при пациенти с незначителен прием на алкохол. Синдромът се свързва главно със затлъстяване (6,7), диабет (6,8,9,10) и хипердислипемия (8,9,10,11,12), но няколко пациенти са слаби, имат нормална глюкоза на гладно и глюкозен толеранс и не показват данни за повишени плазмени липиди (10). Пациентите с мастен черен дроб и хепатит са идентифицирани като неалкохолни стеатохепатити (NASH). Те са част от широкия спектър на неалкохолни мастни чернодробни заболявания (NAFLD), които включват и чиста стеатоза. Границите между NAFLD и NASH се определят само от хистологията на черния дроб и не могат да бъдат прогнозирани по клинични или лабораторни причини (13).

От клинична гледна точка няколко пациенти имат продължаващо чернодробно увреждане: ~ 50% от пациентите с NASH развиват чернодробна фиброза, 15% развиват цироза и 3% могат да прогресират до терминална чернодробна недостатъчност, което изисква чернодробна трансплантация (14). В 15-50% от случаите, чернодробна фиброза или цироза също могат да бъдат диагностицирани при представяне (15).

Последните проучвания сочат хиперинсулинемията и инсулиновата резистентност като патогенни фактори при NAFLD. Използвайки метода за оценка на модела на хомеостазата (HOMA) (16), Marchesini et al. (17) показаха, че инсулиновата резистентност е лабораторната находка, най-тясно свързана с наличието на NAFLD при голяма поредица пациенти, независимо от ИТМ, разпределението на мазнините или глюкозния толеранс. Съответно, NAFLD може да представлява друга характеристика на метаболитния синдром, като намалената инсулинова чувствителност е общият фактор (18). Силната връзка на NAFLD с други характеристики на метаболитния синдром (затлъстяване, централно разпределение на мазнините, диабет, дислипидемия, хипертония и атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания) подкрепя тази хипотеза (19).

Техниката на евгликемична скоба остава златният стандарт за количествено измерване на инсулиновата чувствителност (20). В комбинация със стабилни изотопи, той дава улики за мястото на инсулинова резистентност (чернодробна спрямо периферна тъкан) (21). В това проучване, ние измерихме инсулиновата чувствителност чрез техниката на затягане при група пациенти с NAFLD и сравнихме резултатите със стойностите, получени при нормални субекти и при пациенти с диабет тип 2 под добър метаболитен контрол.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Пациенти.

Проучена е и група от 10 пациенти с диабет тип 2. Тези пациенти са били в доста компенсирани условия при диета и перорални хипогликемични средства (среден HbA1C, 7,2 ± 0,7%; диапазон 6,0–8,1). Кръвната им глюкоза на гладно по време на проучването на скобата беше сутринта, катетър беше поставен в предтекубитална вена за инфузия на глюкоза/инсулин. За вземане на кръв се използва втори катетър, поставен ретроградно в противоположната ръка и запазен патент чрез непрекъсната инфузия на физиологичен разтвор. Ръката се затопля с подгряваща подложка, за да се получат артериализирани кръвни проби.

След период на уравновесяване инсулинът се влива с помощта на грундиран непрекъснат протокол. Непрекъснатата инфузия се поддържа със скорост 40 mU · m - 2 · min - 1 за 2 h. Кръвните проби бяха получени на интервали от 5 минути за незабавно определяне на плазмената глюкоза, като се използва автоматизирана техника на глюкозна оксидаза (Beckman Glucose Analyzer II; Beckman Instruments, Fullerton, CA). Резултатите са използвани за титриране на скоростта на инфузия на 20% разтвор на глюкоза за предотвратяване на хипогликемия и за поддържане на кръвната глюкоза на нива в рамките на ± 0,5 mmol/l от стойността на гладно или при предварително определена стойност от 5,0 mmol/l, когато нивата на глюкоза са по-високи . За да се постигне тази стойност, кръвната глюкоза се оставя бавно да намалява през първите 30 минути с максимум 2 mmol/l при няколко пациенти с NAFLD и при пациенти с диабет.

Нивата на инсулин бяха тествани на всеки 15 минути през последния час на скобата, докато свободните мастни киселини (FFA) бяха измервани в началото и в края на инфузионния период на инсулина.

Измерване на производството на чернодробна глюкоза.

При 10 пациенти с NAFLD (5 пациенти с диабет тип 2 и 5 контролни субекта) се измерва производството на чернодробна глюкоза (HGP), като се използва [6,6-2 H2] глюкоза в основното състояние и по време на скобата. За целта към протокола на изследването беше добавен 2-часов базален период; субектите са получили първоначална (2,5 mg/kg) непрекъсната (2,0 mg · kg - 1 · h - 1) инфузия на индикатора през 2 часа преди скобата и през целия период на инфузионната инфузия. Изотопът също се добавя към 20% разтвор на декстроза, използван за поддържане на евгликемия в хода на скобата, в количество, което дава изотопно обогатяване, приблизително равно на това в плазмата при изотопно равновесие (27). Три плазмени проби бяха получени на интервали от 5 минути преди вливането на изотоп, последните 10 минути от 2-часовия период на уравновесяване и през последните 10 минути на инсулиновата скоба. HGP се изчислява чрез изваждане на скоростта на екзогенна инфузия на глюкоза (20% инфузия на глюкоза за поддържане на евгликемия по време на скобата) от общата скорост на поява на изотоп в серума.

Лабораторни методи.

Плазмената глюкоза, както на гладно, така и в отговор на стандартно натоварване с глюкоза, беше измерена в два екземпляра с автоматизиран анализатор. Коефициентът на вариация за всяко едно определяне е ± 1,5%. Инсулинът се измерва чрез имуноензимометричен анализ (AIA-PACK IRI; AIA-1200 System; Tosoh, Токио, Япония) с интра- и интрасайни коефициенти на вариация 2 H2] обогатяване на глюкоза чрез газова хроматография/масспектрометрия (Metabolic Solutions, Boston, MA ). Резултатите се отчитат като молове на процент излишък.

статистически анализи.

Всички анализи бяха извършени на персонален компютър с програмата StatView 5.0 (SAS Institute, Cary, NC.). Резултатите бяха изразени като средни стойности ± SD за всяка субектна група и всяка променлива. Значимостта на разликата между групите беше тествана с помощта на дисперсионен анализ (ANOVA) и несдвоен тест на Student’s t. Метаболитните параметри също бяха тествани за различия между групите чрез анализ на ковариацията, след корекция на възрастта, ИТМ и съотношението между талията и ханша. Корелацията между променливите е тествана с помощта на параметрични и непараметрични (Spearman rank korelation) методи. Няколко набора от променливи бяха тествани едновременно (т.е. антропометрични измервания, глюкоза и инсулин на гладно и след зареждане, изхвърляне на глюкоза и инсулин по време на скобата, HGP, базални и инсулиноподтиснати концентрации на FFA, състояние на желязо и липиден профил) Съответно, границата на значимост беше коригирана след многобройния диапазон на Дънкан (28) до

където P = 0,05 и n = 9. Следователно крайната критична стойност на значимост беше определена на 0,005.

РЕЗУЛТАТИ

Клинични и лабораторни данни.

В сравнение с контролните субекти, пациентите с NAFLD са с умерено наднормено тегло, но имат по-голяма обиколка на талията. Стойностите на глюкозата на гладно и след натоварване са нормални или високо-нормални, докато инсулинът на гладно се увеличава трикратно (P = 0,0001). Техният ИТМ е малко по-нисък, отколкото при пациентите с диабет, докато средната им обиколка на талията и съотношението между талията и ханша е по-голяма. Липидният профил показва лека хиперхолестеролемия, намалени концентрации на HDL холестерол и по-високи от нормалните нива на триглицериди и пикочна киселина (Таблица 1). Повечето от тези аномалии са от същия порядък като съответните стойности, измерени при пациенти с диабет. Една или повече черти на метаболитния синдром са налице при всички пациенти с NAFLD, вариращо свързани помежду си (Таблица 2).

Нивата на трансаминазите бяха увеличени до максимум над пет пъти над нормалните стойности. ALTs надвишават аспартат трансаминазите (ASTs) във всички случаи, като последните са нормални в 53% от случаите (95% CI 34–72).

От 30 пациенти 21 (80%; 95% CI 61–92) са имали чернодробна биопсия, съвместима с мастен черен дроб, свързана с некроинфламация и фиброза и могат да бъдат класифицирани като NASH, докато 9 пациенти нямат възпаление или фиброза (чист мастен черен дроб) . Степента на отлагане на мазнини, фиброза и некроинфламация е променлива (Таблица 3), но нито един субект няма данни за цироза. Няма връзка между мазнините и некроинфламацията (rs = 0,182, P = 0,328; корелация на ранга на Spearman).

Състоянието на желязо подсказва за претоварване с желязо в 10 или 43% от случаите, в зависимост от използването на серумно желязо или феритин като маркери (Таблица 4). Само 4 пациенти са били хетерозиготни за мутация His63Asp на гена HFE, докато не е демонстрирана мутация Cys282Tyr. Няма корелация между серумното желязо, HFE генната мутация и клиничните или лабораторни характеристики (не се докладва подробно).

Когато пациентите са били стратифицирани според наличието на чист мастен черен дроб или NASH, не са наблюдавани разлики в клиничните и метаболитни параметри, включително нивата на трансаминазите (ALT 68 ± 23 срещу 100 ± 42 единици/l и AST 36 ± 8 срещу 44 ± 17 единици/л за чист мастен черен дроб и NASH, съответно). Въпреки това, въпреки че нивата на ALT не корелират с мазнините (rs = 0,419; P коригирани за връзки = 0,024; корелация на ранга на Spearman) или с фиброза (rs = 0,050; P = 0,788), има връзка на ALT с некроинфламация (rs = 0,622; P = 0,0008).

Проучване на скоби.

Непрекъснатата инфузионна инфузия води до стационарни концентрации на инсулин в диапазона 450–900 pmol/l в различните експерименти (Таблица 5). При пациентите с диабет стационарните нива на инсулин са с 20% по-високи (P = 0,006), отколкото при контролните субекти. Концентрациите на глюкоза през последните 40 минути инфузия на инсулин са сходни сред групите и варират с 2: 19,1 ± 3,9 μmol · kg −1 · min -1; за ИТМ ≥25, 18,1 ± 6,7 μmol · kg −1 · min −1; P = 0,654). По същия начин изхвърлянето на глюкоза не корелира със серумните концентрации на желязо (r = 0,265) или серумните феритинови концентрации (r = -0,177) и не се различава при пациенти с чист мастен черен дроб в сравнение с пациенти с NASH (22,2 ± 5,3 срещу 16,8 ± 5,5 μmol · kg −1 · min −1, съответно; P = 0.02).

Изход на чернодробна глюкоза.

Подгрупите пациенти, чиято чернодробна продукция на глюкоза е измерена чрез деутерирана глюкоза, са напълно представителни за трите изследвани популации по отношение на антропометрия и чернодробно заболяване (не се докладва подробно), както и регулиране на глюкозата и липидите и чувствителност към инсулин. По-специално, глюкозата на гладно е 5,0 ± 0,27 срещу 6,4 ± 0,45 срещу 5,4 ± 0,55 mmol/l; FFAs са 0,39 ± 0,14 срещу 0,58 ± 0,15 срещу 0,56 ± 0,23 mmol/l; и изхвърлянето на глюкоза по време на скобата е съответно 35,3 ± 5,7 срещу 16,3 ± 2,3 срещу 19,0 ± 3,4 μmol · kg −1 · min -1 при контролни субекти, пациенти с диабет и пациенти с NAFLD (фиг. 3).

Базалният HGP (фиг. 3) е нормален при пациентите с NAFLD в сравнение с контролните субекти (съответно 14. 3 ± 3.4 срещу 14.0 ± 2.4 μmol · kg −1 · min −1; NS) и само умерено се увеличава при пациенти с диабет (15.7 ± 0,8 μmol · kg -1 · min -1, P = 0,06 спрямо контролните субекти). В отговор на инфузия на инсулин, HGP намалява до крайна стойност от -63 ± 9% от базалния при пациенти с NAFLD (5.4 ± 2.6 μmol · kg -1 · min -1) в сравнение с -82 ± 14% от базалния при контролните субекти ( 2,6 ± 4,4 μmol · kg −1 · min −1) (фиг. 3). Разликата в процентното потискане е значителна при P = 0,002. В сравнение с пациентите с диабет, NAFLD се характеризира със сходен HGP в базалното състояние и с подобно нарушено инсулиново потискане на изхода на глюкоза по време на скобата (-65 ± 4% при пациенти с диабет).

ДИСКУСИЯ

Нашето проучване потвърди, че NAFLD се характеризира със забележително намаляване на инсулиновата чувствителност, с намалени инсулинови ефекти както върху глюкозния, така и върху липидния метаболизъм. Такъв дефект не е свързан изключително с ненормалното регулиране на глюкозата и/или наднорменото тегло, както често се наблюдава при NAFLD, но също така се разпростира върху лица с нормално тегло и нормален глюкозен толеранс. Това предполага, че инсулиновата резистентност може да е основно явление, което понякога добавя към свързаната със затлъстяването и свързаната с диабет инсулинова резистентност. Това заключение се основава на измерването на изхвърлянето на глюкоза по време на евгликемично-хиперинсулинемичната скоба; в присъствието на стабилни състояния на инсулинови концентрации, умерено повишени в сравнение с контролните субекти и подобно на това, наблюдавано при пациенти с диабет тип 2, изхвърлянето на глюкоза е почти наполовина при поредица от доказани с биопсия пациенти с NAFLD.

Изхвърляне на глюкоза в хода на скобите и концентрациите на FFA при контролни субекти (CONT; отворена колона; n = 10), пациенти с диабет тип 2 (DM2; сенчеста колона; n = 10) и NAFLD пациенти (излюпена колона; n = 30). Черните ленти представляват нивата на FFA в края на проучването на скобата. Данните са представени като средни стойности и 95% CI.

Корелация между изхвърлянето на глюкоза, измерена в хода на евгликемичната скоба, и обиколката на талията и ИТМ в цялата изследвана популация. ○, контролни субекти; •, пациенти с НАЖБП; □, пациенти с диабет тип 2.

Изхвърляне на глюкоза в хода на производството на скоба и чернодробна глюкоза в подгрупата на субекти, инфузирани с [6,6-2 H2] глюкоза. Подгрупите - контролни субекти (CONT; отворени колони; n = 5), пациенти с диабет тип 2 (DM2; сенчести колони; n = 5) и NAFLD субекти (излюпени колони; n = 10) - са представители на цялата популация. Черните ленти представляват производството на чернодробна глюкоза в края на проучването на скобата. Данните са представени като средни стойности и 95% CI.

Антропометрични, клинични и лабораторни данни при пациенти с NAFLD, пациенти с диабет тип 2 и контролни субекти

Клинични характеристики на метаболитния синдром при пациенти с NAFLD

Хистологично точкуване на пациенти с NAFLD

Статус на желязо при пациенти с NAFLD

Данни за евгликемична скоба в трите проучвани групи

Благодарности

Това проучване беше подкрепено с безвъзмездна финансова помощ от Università di Bologna. Финансиране на проекти за отдели, безвъзмездна финансова помощ от 1998 г.

Бележки под линия

Адресирайте кореспонденция и заявки за препечатване до д-р Джулио Маркесини, Servizio di Malattie del Metabolismo, Università di Bologna, Azienda Ospedaliera S.Orsola-Malpighi, Via Massarenti 9, I-40138 Bologna, Италия. Имейл: marchregmed.unibo.it .

Получено за публикуване на 3 август 2000 г. и прието в преработен вид на 25 април 2001 г.

ALT, аланин трансаминаза; ANOVA, дисперсионен анализ; AST, аспартат трансаминаза; FFA, свободна мастна киселина; HGP, производство на чернодробна глюкоза; HOMA, оценка на модела на хомеостазата; LBM, чиста телесна маса; NAFLD, неалкохолна мастна чернодробна болест; NASH, неалкохолен стеатохепатит; OGTT, орален тест за глюкозен толеранс.