Роли Формален анализ, методология, писане - оригинален проект

терапия

Отдел за обществено здравеопазване, Китайски медицински университет, Тайчунг, Тайван, Център за общо образование, Университет Hsuan Chuang, град Синчу, Тайван

Роли Куриране на данни, Методология

Отдел за обществено здравеопазване, Китайски медицински университет, Тайчунг, Тайван, Училище за медицински сестри, Колеж по здравни грижи, Китайски медицински университет, Тайчунг, Тайван

Разследване на ролите, методология

Фармацевтичен отдел, Университет Tajen, Pingtung, Тайван

Допринесе еднакво за тази работа с: Yu-Ching Lan, Ruey-Yun Wang

Ролеви методологии, надзор, писане - преглед и редактиране

Отделение за управление на риска за здравето, Китайски медицински университет, Тайчунг, Тайван

Допринесе еднакво за тази работа с: Yu-Ching Lan, Ruey-Yun Wang

Разследване на роли, методология, писане - преглед и редактиране

Отдел за обществено здравеопазване, Китайски медицински университет, Тайчунг, Тайван

  • Син-Уен Чанг,
  • Я-Уен Лин,
  • Минг-Хун Лин,
  • Ю-Чинг Лан,
  • Ruey-Yun Wang

Фигури

Резюме

Заден план

Подаграта е независимо свързана с повишен риск от захарен диабет тип 2 (T2DM). Терапията за понижаване на урата (ULT) може да бъде от полза за намаляване на рисковете от T2DM. Затова проведохме вложено проучване за контрол на случая, за да оценим връзките между ULT и T2DM.

Методи

Това проучване извлича данните за 29 765 пациенти с подагра от периода 1998–2010 г., използвайки данни от Тайванската база данни за национално здравно осигуряване. Контролите (n = 59 530) бяха съпоставени в съотношение 1: 2 по възраст, пол и регион. Проведена е многовариантна регресия на пропорционалните рискове на Cox за изследване на зависимостта от дозата между ULT и T2DM.

Резултати

Коригираното съотношение на риска (HR) за свързването на T2DM с експозиция на алопуринол или бензбромарон е съответно 1,17 (95% доверителен интервал (CI) 1,07–1,28) и 1,09 (95% CI 1,03–1,15). HR за кумулативната доза алопуринол е 0,87 (95% CI 0,71-1,07) за пациенти с доза ≤1,3 mg/ден и е 1,31 (95% CI 1,13-1,52) за тези с доза> 15,2 mg/ден. По подобен начин, HR за кумулативната доза бензбромарон е 0,85 (95% CI 0,75–0,96) за пациенти с доза ≤1,3 mg/ден и 1,42 (95% CI 1,30–1,55) за пациенти с доза> 9,4 mg/ден, съответно. Освен това средната доза на експозиция> 100 mg/ден за алопуринол и> 100 mg/ден за бензбромарон е свързана с 1,28 пъти (95% CI 1,11-1,48) и 1,47 пъти (95% CI 1,23-1,76) T2DM риск съответно. HR за пациенти на възраст> 50 години група с кумулативна доза ≤1,3 mg/ден алопуринол или бензбромарон има по-нисък риск от T2DM (HR = 0,74, 95% CI 0,58–0,94 за алопуринол; HR = 0,79, 95% CI 0,69– 0,90 за бензбромарон).

Заключение

Пациенти с подагра с продължително ULT и висока доза ULT са свързани със значително увеличение на риска от T2DM. Въпреки че пациентите с подагра на възраст над 50 години и по-ниска доза ULT могат да бъдат от полза за намаляване на риска от T2DM, следващите клинични проучвания трябва да бъдат потвърдени тези асоциации.

Цитат: Chang H-W, Lin Y-W, Lin M-H, Lan Y-C, Wang R-Y (2019) Асоциации между терапия за понижаване на уратите и риска от захарен диабет тип 2. PLoS ONE 14 (1): e0210085. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210085

Редактор: Тацуо Шимосава, Международен университет по здравеопазване и социални грижи, Медицински факултет, ЯПОНИЯ

Получено: 10 април 2018 г .; Прието: 17 декември 2018 г .; Публикувано: 7 януари 2019 г.

Наличност на данни: Данните, използвани за представяне в това проучване, се контролират от трета страна, Тайванската национална база данни за изследвания на здравното осигуряване. Нямаме разрешение да споделяме данните. Достъпът до тези набори от данни трябва да се прилага и разрешава от Бюрото за национално здравно осигуряване, Министерство на здравеопазването (http://nhird.nhri.org.tw/en/index.htm).

Финансиране: Авторите не са получили конкретно финансиране за тази работа.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Въведение

Разпространението на диабета в доклада на СЗО се оценява на 422 милиона души по целия свят [1]. Нивото на пикочната киселина и хиперурикемията са един от основните пътища на подагра и добре проучен рисков фактор за подагра [2]. Няколко проучвания са изследвали, че нивата на серумна пикочна киселина и подагра са свързани с метаболитния синдром [3] и имат независимо въздействие върху риска от сърдечно-съдови заболявания [4, 5] и развитие на захарен диабет тип 2 (T2DM) [6, 7 ]. Рандомизирани проучвания съобщават, че понижаването на пикочната киселина чрез използване на алопуринол подобрява инсулиновата резистентност при асимптоматични лица с хиперурикемия [8, 9], а подобно подобрение на инсулиновата резистентност се наблюдава при използването на бензбромарон като урат-понижаваща терапия (ULT) [10]. Въпреки че ULT може да бъде от полза за намаляване на риска от T2DM, наблюдателни проучвания показват, че подаграта може да бъде независимо свързана с повишен риск от T2DM [11, 12]. Връзката между ULT и серумната пикочна киселина все още е противоречива при T2DM.

Алопуринол, инхибитор на ксантиноксидаза, е одобрен в цял свят за лечение на първа линия при пациенти с подагра с асимптоматична хиперурикемия и коморбидни бъбречни или сърдечно-съдови заболявания [13]. Инхибиторите на ксантиноксидазата блокират синтеза на пикочна киселина и могат да се използват независимо от това дали уратът е свръхпроизводен [14]. Урикозуричните лекарства, включително пробенецид, сулфинпиразон и бензбромарон, които са терапевтични средства от втора линия за подагра, блокират реабсорбцията на бъбречните тубулни уратни [14, 15]. Урикозуричните лекарства действат предимно върху уратния анионообменник 1 - органичен анионен транспортер - за предотвратяване на повторното поемане на пикочна киселина в проксималния бъбречен канал, като по този начин увеличават бъбречната екскреция на пикочна киселина [16, 17]. Бензбромарон (не се предлага в САЩ) може да се предписва на пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност, но е потенциално хепатотоксичен, докато пробенецидът и сулфинпиразонът обикновено са неефективни при пациенти с бъбречно увреждане [14]. Урикозуричните средства се предписват по-често, отколкото инхибиторите на ксантиноксидазата [18]. Благодарение на това проучване, по-голям процент пациенти с подагра в Тайван използват бензбромарон (приблизително 84,8%, n = 25 254), отколкото алопуринол (57,8%, n = 17 199).

За да се определи дали дългосрочната или прекомерната ULT предпазва от T2DM риск, ние анализирахме ретроспективно данни от базирана на популацията база данни на Тайван и оценихме връзката между ULT и T2DM риска.

материали и методи

Източник на данни и изследвана популация

Данните, анализирани в това проучване, са извлечени от Тайванската база данни за национални здравноосигурителни изследвания (NHIRD), която е създадена през 1995 г. и събира всички вземания на застрахованите по програмата за национално здравно осигуряване (NHI). Програмата обхваща повече от 98% от общото население (23 000 000) и е сключила договор с 97% от болниците и клиниките в Тайван [19]. За този анализ използвахме данни от базата данни за надлъжно здравно осигуряване 2010 (LHID2010), която е национална база данни, включваща данни за искове на 1 милион лица, избрани на случаен принцип от всички застрахователи в NHIRD. Проведохме вложено проучване за контрол на случаите, като използвахме данни от NHIRD за периода между януари 1998 г. и декември 2010 г. Диагнозите в NHIRD са кодирани съгласно Международната класификация на болестите, девета ревизия, клинична модификация диагностика (ICD-9- СМ). Диагнозите в данните за исковете на NHIRD се използват предимно за административни цели, а анонимността на данните се осигурява чрез присвояване на идентификационни номера. Протоколите от изследването бяха разгледани и одобрени от Комитета за преглед на етиката на Китайския медицински университет.

Критерии за включване и изключване

Критериите за включване са пациенти, наскоро диагностицирани с подагра и възраст ≥20 години, а изследваната популация е проследена в продължение на 13 години. Критериите за изключване бяха възраст> 100 години и възраст Фигура 1. Схема на процеса на подбор на проби за връзка между терапията за понижаване на уратите и риска от захарен диабет тип 2.

Установяване на подагра

Това проучване обхваща 29 765 пациенти с подагра и 59 530 контроли (съвпадащи в съотношение 1: 2). Основната дефиниция на подагра беше поставената от лекар първична диагноза (ICD-9-CM 274.x) при амбулаторно или стационарно посещение. За да се оцени стабилността на установяването на случая на подагра, подаграта се определя като ≥3 посещения в клиника с ULT. Агентите за ULT инхибират производството на пикочна киселина (алопуринол, Анатомично-терапевтичен химичен код M04AA01) и тези за ULT повишена екскреция на пикочна киселина (пробенецид, M04AB01; сулфинпиразон, M04AB02; и бензбромарон, M04AB03).

Изчислихме кумулативната доза на експозиция за ULT, която беше получена чрез разделяне на общата доза на експозиция за ULT на общите проследяващи дни (на първата дата на лечение за подагра сред пациенти с подагра до индекса на T2DM или до края на проучването с няма събития). Едновременно с това изчислихме годишния ден на експозиция, който беше изведен чрез разделяне на общите дни на експозиция на ULT на общото време за проследяване, и средната доза на експозиция за ULT, която беше получена чрез разделяне на общата доза на експозиция за ULT на общата дни на експозиция. Класифицирахме кумулативната експозиционна доза за алопуринол в следните категории според метода на квартилите: няма,> 0–1,3,> 1,3–4,2,> 4,2–15,2 и> 15,2, а тази за бензбромарон е категоризирана, както следва: няма, > 0–1,3,> 1,3–3,4,> 3,4–9,4 и> 9,4. В допълнение беше приет методът на квартили за класифициране на годишните дни на експозиция за алопуринол (няма,> 0–2,5,> 2,5–8,8,> 8,8–37,0 и> 37,0) и бензбромарон (няма,> 0–6,6,> 6,6 –17,6,> 17,6–49,1 и> 49,1). Класифицирахме средната експозиционна доза за алопуринол в следните категории: няма,> 0–100,> 100–200,> 200–300 и> 300, а тази за бензбромарон е категоризирана, както следва: няма,> 0–50, > 50–100 и> 100.

Оценка на резултата от T2DM

T2DM събитията бяха дефинирани като нова поява на T2DM събития (ICD-9-CM код 250.x0 или 250.x2, с x = 0–9). T2DM се определя като ≥3 посещения в клиника и антидиабетно лечение. Пероралните антидиабетни средства са метформин (A10BA), сулфонилурейни продукти (A10BB), меглитиниди (A10BX), тиазолидиндиони (A10BG) и инхибитор на α-глюкозидазата (A10BF). Агентите за инжектиране на инсулин бяха бързодействащи (A10AB), междинно действащи (A10AC), дългодействащи (A10AE) и комбинирани (A10AD).

Оценка на ковариати

От NHIRD събрахме данни за демографските характеристики на възрастта, пола и региона, както и съпътстващите заболявания на миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, периферни съдови заболявания, мозъчно-съдова болест, ревматологични заболявания, бъбречни заболявания и свързани с алкохола заболявания, с диагнози, кодирани съгласно ICD-9-CM [20].

статистически анализи

Непрекъснатите променливи са представени като средна стойност (стандартно отклонение) или медиана (интерквартилен диапазон), а категориалните променливи са представени като честоти (проценти). Непрекъснатите и категорични променливи бяха анализирани с помощта на t-тест или хи-квадрат тест за сравнение между пациенти с подагра и контролите. Измерва се връзката доза-отговор и годишният ден на експозиция за ULT. Освен това, връзката между различните дози на експозиция за ULT и риска от T2DM беше анализирана с помощта на модела на пропорционалните опасности на Cox. Многовариантните модели бяха адаптирани за ковариатите на възрастовата група, пола, региона и съпътстващите заболявания. Също така проведохме анализи на подгрупи на пациенти с подагра на ULT по пол или възраст, за да изследваме тяхното влияние. За да се оцени надеждността на нашите констатации, бяха извършени анализи на чувствителността, като едновременно се променя относителният риск на връзката доза-отговор между дозите ULT и риска T2DM. Стойностите на Р по-малко от 0,05 се считат за значими. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на статистически софтуер на SAS, версия 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Резултати

Изходни характеристики на учебните предмети

Ние представиха базовите характеристики на пациентите с подагра и контролите в таблицата 1. Средната възраст е била 47,3 години сред пациентите с подагра. По този начин ние приехме възрастта ≤50 години и възрастта> 50 години, за да класифицираме специфичните за възрастта подгрупи за допълнителен анализ в това проучване. Ние в таблица 2 са изброени само експозицията на алопуринол и бензбромарон и общата експозиция на всеки агент, стратифициран от T2DM и не-T2DM.

Относителният риск за T2DM при употреба на алопуринол или бензбромарон

Както е показано в таблица 3 и таблица S1, коефициентът на риск (HR) за връзката на T2DM с употребата на алопуринол или бензбромарон е съответно 1,17 (95% CI 1,07–1,28) или 1,09 (95% CI 1,03–1,15). Открихме това T2DM рискът е бил по-висок при употребяващите алопуринол или бензбромарон, отколкото при контролите без употреба. В сравнение с контролите без употреба, HR за кумулативната доза алопуринол е 0.87 (95% CI 0.71-1.07) за пациенти на ≤1.3 mg/ден и е 1.31 (95% CI 1.13-1.52) за тези с> 15.2 mg/ден. По подобен начин, HR за кумулативната доза бензбромарон е 0,85 (95% CI 0,75–0,96) за пациенти на ≤1,3 mg/ден и 1,42 (95% CI 1,30–1,55) за тези с> 9,4 mg/ден. В анализ на чувствителността 1, ние подобно показахме връзката доза-отговор между дозите ULT и риска от T2DM. В анализ на чувствителността 2, HR за T2DM се увеличава от 0,92 на 1,45 с дози на експозиция на алопуринол и от 1,06 на 1,47 с дози на експозиция на бензбромарон.

Развиване на риск от T2DM, стратифициран по пол

Таблица 4 показва връзката между употребата на алопуринол или бензбромарон и T2DM риск стратифициран по пол. ВП за асоциацията на T2DM при жените са съответно 1,19 (95% CI 1,02–1,40) за употреба на алопуринол и 1,25 (95% CI 1,13–1,38) за употреба на бензбромарон. Въпреки това, само мъжете с употреба на алопуринол са имали по-висок риск от T2DM (HR = 1,16, 95% CI 1,05-1,29) и не е установен значително по-висок T2DM риск при мъжете с употреба на бензбромарон (HR = 1,02, 95% CI 0,95-1,10) . По същия начин, по-високият риск от T2DM се наблюдава при пациенти, приемащи високи дози алопуринол или бензбромарон, в сравнение с тези с неупотребявани сред мъжете и жените.

Развиване на риск от T2DM, стратифициран по възраст

Таблица 5 показва връзката между употребата на алопуринол или бензбромарон и риска от диабет тип 2, стратифициран по възраст ≤50 години и възраст> 50 години. HR за връзката на T2DM с употребата на алопуринол или бензбромарон е съответно 2,28 (95% CI 1,84–2,81) или 1,90 (95% CI 1,64–2,20) при пациенти на възраст ≤50 години. Установен е постоянен резултат при тези, приемащи високи дози. Пациентите с употреба на алопуринол или бензбромарон до деня на годишната експозиция са имали по-висок риск за развитие на T2DM (таблица S2), докато HR за пациенти в група над> 50 години с кумулативна доза ≤1,3 mg/ден алопуринол или бензбромарон са имали по-нисък риск от T2DM ( HR = 0,74, 95% CI 0,58–0,94 за алопуринол; HR = 0,79, 95% CI 0,69–0,90 за бензбромарон).

Дискусия

Резултатите от това вложено проучване на случай-контрол показват, че употребата на алопуринол или бензбромарон е свързана с риска от развитие на T2DM, особено при пациенти, получаващи високи дози алопуринол или бензбромарон, и тези с продължителна употреба. Такъв постоянен резултат е намерен и при специфичен за пола и възрастта анализ на подгрупата. В сравнение с пациенти с подагра на възраст над 50 години, установихме, че пациентите с подагра на възраст под 50 години са изложени на по-висок риск от T2DM. Терапията за понижаване на пикочната киселина при пациенти с подагра може да не е от полза за намаляване на риска от T2DM, особено при пациенти с подагра на възраст под 50 години. Въпреки че пациентите с подагра на възраст над 50 години и ниска доза ULT могат да бъдат от полза за намаляване на риска от T2DM, следващите клинични проучвания трябва да бъдат потвърдени тези асоциации.

Подаграта и хиперурикемията са свързани с повишена поява на няколко съпътстващи заболявания, като коронарна артериална болест и хипертония [21], хронично бъбречно заболяване [22] или T2DM [23]. Не е известно обаче дали високата серумна пикочна киселина е причинен фактор за развитието на тези състояния или е следствие от проявата на тези нарушения. В това проучване пациентите с подагра на възраст над 50 години с две ULT лечения са имали защитен ефект върху риска от T2DM (HR = 0,89, 95% CI 0,84–0,95, P = 0,0002). Защитният ефект се наблюдава и при лечение с ниска доза алопуринол или бензбромарон в по-възрастната група пациенти (възраст> 50 години). Ефектите на ULT върху развитието на T2DM риск са противоречиви в различните възрастови групи. Тъй като хората с подагра обикновено имат повишено разпространение на хипертония, спад в бъбречната функция [24] и затлъстяване [25], тези съпътстващи заболявания са добре известни рискови фактори за T2DM и могат да променят ефектите на ULT върху развитието на T2DM риск. По-нататъшни големи проучвания трябва да бъдат проведени, за да се изследва взаимодействието между съпътстващите заболявания и намаляването на серумните нива на пикочна киселина при развитие на риск от T2DM.

В заключение, това проучване използва данни от популационна база данни, за да определи значителна връзка между ULT и по-висок риск от T2DM, особено при пациенти с подагра на възраст под 50 години и тези с продължително ULT и висока доза ULT. Въпреки наличието на ефективна ULT, само на 22,93% от пациентите с подагра се предписва лечение за понижаване на уратите в Тайван, което остава непроменено между 2005 и 2010 г. [18], което вероятно допринася за повишени дози урат и повишени пристъпи на подагра с големи неблагоприятни последици като T2DM . Тези открития подкрепят подходящото разпознаване и управление на рисковия фактор за T2DM чрез използване на ULT за хиперурикемия при пациенти с подагра.