Nikhil D Patel 1, Shivaram Prasad Singh 2
1 болница Jivandeep, Anand, Гуджарат, Индия
2 Катедра по гастроентерология, S.C.B. Медицински колеж, Cuttack, Индия

пациенти

Щракнете тук за адрес за кореспонденция и имейл

Дата на публикуване в мрежата2-ноември-2016

Инфекциите с туберкулоза (TB) и вируса на хепатит B (HBV) са доста чести в развиващия се свят, особено в Южна Азия. Тъй като и двете са толкова често срещани, съвместната инфекция не се среща много рядко в клиничната практика. Въпреки това, тъй като антитуберкулозната терапия (ATT) може да бъде хепатотоксична при около 10% от пациентите, появата на хепатотоксичност може да усложни управлението, особено при наличието на вече нарушена чернодробна функция поради HBV. Следователно коинфекцията на туберкулоза и HBV е важен въпрос за общественото здраве. За съжаление регионалните и националните хепатологични общества от Южна Азия не са си направили труда да предоставят някакви насоки по този въпрос. Тази статия прави преглед на епидемиологията и управлението на коинфекция с туберкулоза (TB) и вирус на хепатит B (HBV) и хепатотоксичността, дължаща се на ATT.

Ключови думи: Лекарствено увреждане на черния дроб, вирус на хепатит В, лечение, туберкулоза

Как да цитирам тази статия:
Patel ND, Singh SP. Антитуберкулозна терапия при пациенти с вирусна инфекция с хепатит В. Hep B Годишен 2012; 9: 16-48

Как да цитирам този URL:
Patel ND, Singh SP. Антитуберкулозна терапия при пациенти с вирусна инфекция с хепатит В. Hep B Annual [сериен онлайн] 2012 [цитиран 2020 г. 12 декември]; 9: 16-48. Достъпно от: https://www.hepatitisbannual.org/text.asp?2012/9/1/16/193287

Инфекциите с туберкулоза (туберкулоза) и хепатит В (HBV) са често срещани в развиващите се страни от Югоизточна Азия, включително Индия. Поради честотата, коинфекцията не е необичайна в клиничната практика. Анти-туберкулозната терапия (ATT) може да бъде хепатотоксична при около 10% от пациентите, което може да е проблем за управление, който е труден при наличието на вече компрометирани чернодробни функции поради HBV.

Инфекциозните заболявания, включително туберкулоза, HBV и други, са най-честите причини за смъртност (41%) в Индия. [1] Нежеланите лекарствени реакции са шестата най-честа причина за смърт при хоспитализирани пациенти. [2] Следователно коинфекцията на туберкулоза и HBV е важен въпрос за общественото здраве. Тази статия обхваща епидемиологията и управлението на коинфекция и хепатотоксичност поради ATT.

Глобални данни

Туберкулозата остава основен здравословен проблем в света. Mycobacterium tuberculosis заразява почти една трета от световното население (около два милиарда души), повече в развиващите се страни. Дори в развитите страни се наблюдава възраждане на туберкулозата. Причините са двойни. Първо, има увеличение на имунокомпрометираната популация, вторична на пандемията на инфекцията с вируса на човешката имунна недостатъчност (ХИВ) и увеличен процент на трансплантация на органи. Второ, увеличената трансглобална миграция и пътуванията доведоха до лесно разпространение на организма.

В целия свят се диагностицират девет милиона нови случаи на туберкулоза; от които 1,7 милиона души се поддават на болестта годишно. [3] Кумулативният риск за активна туберкулоза е над 10%. [4] Най-високата честота и смъртност от ХИВ се наблюдават в Африка на юг от Сахара, докато най-високата честота и смъртност от туберкулоза се наблюдават в Югоизточна Азия.

Индийски данни

Индия е страна с високо разпространение и честота на туберкулоза. Очакваната тежест на туберкулозата в Индия е около 8,5 милиона. [5] Средното разпространение на всички форми на туберкулоза се оценява на 5,05 на 1000 души, а средната годишна честота на случаите с положителен цитонамазка е 84 на 100 000 годишно. [6] Също така има висок процент на предаване, като годишният риск от инфекция варира от 1-2,2% в различни изследвания, проведени в различни части на страната. [7], [8] Малко епидемиолози прогнозират 20% увеличение на заболеваемостта през следващите 20 години с кумулативен ръст от 46 милиона случая през този период. [6]

Препоръчваното лечение на туберкулоза е режим на изониазид (Н), рифампицин (R), етамбутол (Е) и пиризинамид (Z) за първите два месеца, последван от 4-10 месеца комбинация Н и R. Основните лекарства като H, R и Z са най-мощните, но са и хепатотоксични. Повечето не-хепатотоксични лекарства от втора линия са по-малко ефективни срещу туберкулоза. Хепатотоксичността е основният страничен ефект на този високоефективен ATT. ATT-хепатотоксичността води до значителна заболеваемост и дори смъртност поради остра чернодробна недостатъчност. Също така тези събития водят до значителна финансова тежест поради допълнителни амбулаторни посещения, тестове и допълнителна хоспитализация в случай на тежки реакции. Хепатотоксичността води до прекъсване, модификация или неспазване; в крайна сметка това води до неуспех на лечението, рецидив и резистентност към лекарства. Модификацията на терапията води до използването на по-малко ефективни лекарства от втора линия, което води до неоптимален отговор на терапията и удължаване на терапията, с придружаващи предизвикателства за спазване.

Определението за хепатотоксичност варира от аланин аминотрансфераза (ALT)> три пъти горната нормална граница (X ULN) със симптоми,> 5 X ULN със/без симптоми, до> 10 X ULN в различни серии. [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21] ], [22], [23], [24], [25] Различни режими, различни популации от проучвания, различни дефиниции на хепатотоксичност, различни практики на мониторинг и различни практики на докладване са отговорни за променливите резултати в различни изследвания и това го прави трудно е да се направят окончателни заключения относно риска, свързан с използването на всеки индивидуален режим. Честотата на ATT-хепатотоксичност с отделни лекарства се изчислява в две проучвания: (а) 0,6% само с Н, 1,1% с режим, съдържащ много лекарства R, без Н, 1,6% с режим, съдържащ много лекарства Н без R и 2,6% с HR съдържащ режима; [26] и (b) 1,48% за Z, 0,49% за Н и 0,43% за R. [27]

Епидемиология на хепатотоксичност при активна туберкулоза

Честотата на ATT-хепатотоксичност варира от 2 до 27,7% в различни серии. [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21] ], [22], [23], [24], [25] Съобщаваната по държави честота е, както следва: 8% в Непал, [28] 18,25-36% в Япония, [10], [29] 14,7-26% в Тайван, [10], [30] 13% в Хонконг, [10] 8-36% в Индия, [25], [26] 4,3% в западните страни, [26] [31] 4% във Великобритания, [31] 2,6-3,3% в Испания, [14] 11% в Германия и 9,9% в Аржентина. [10], [32]

Рискови фактори за ATT-хепатотоксичност в различни серии са: напреднала възраст, женски пол, азиатска етническа принадлежност, нисък индекс на телесна маса (ИТМ), недохранване, хипоалбуминемия, анормални изходни аминотнарнази, анамнеза за хепатит, алкохолизъм, HBV, инфекция с вируса на хепатит С, съпътстваща хепатотоксични лекарства, HIV инфекция, нисък брой CD4, трансплантация на органи, бавен ацетилаторен статус, генотип CYP2E1 c1/c1, генотип HLA DQB1 * 0201, бавен ацетилатор без алел NAT2 * 4 и хомозиготен нулев генотип на глутатион S-трансфераза. [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21] ], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37] В иранско проучване не е установен рисков фактор. [22] Схемата на дозиране има противоречива роля за увеличаване на риска от хепатотоксичност. [38], [39] Ролята на Z в хепатотоксичността остава противоречива: Доза Z, по-малка от 25-30 mg/kg/ден, може да е безопасна, но последните доклади предпочитат Z да е отговорен за хепатотоксичността. [9], [15], [33], [40], [41], [42] В световен мащаб честотата на хепатотоксичност, т.е. ALT> 3 x ULN (18,2% срещу 5,8%) и тежка хепатотоксичност, тоест ALT> 10 x ULN (6,9% срещу 0,4%) е по-висок при пациенти с рискови фактори, отколкото при лица без тях. [11]

Индийски данни

В индийските серии рискът от ATT-хепатотоксичност се изчислява на 11,5% от четири потенциални серии [41], [43], [44], [45] в сравнение с 4,28% в мета-анализ на 14 проучвания от Западът. [26] Смята се, че високата честота на хепатотоксичност в развиваща се страна се дължи на вирусни хепатитни инфекции, безразборно използване на лекарства, недохранване и по-напреднала туберкулоза. [25], [41], [45], [46], [47] Освен това, високата честота на вирусен хепатит при пациенти с туберкулоза в развиващите се страни води до погрешно диагностициране на лекарствено-индуцирана хепатотоксичност (DIH), ако са серологични тестове не се извършва през периода на хепатит. [30], [46] В предишна индийска поредица 12,9-42,5% от острата хепатитна болест по време на АТТ може всъщност да се дължи на остър вирусен хепатит. [46], [48], [49], [50] Серологичните тестове за вирусен хепатит са задължителни през този период. По-късното начало на острия хепатит, по-високите нива на аминотрансферази и по-дългото време за нормализиране показват по-скоро остър вирусен хепатит, отколкото DIH. [48], [49]

В индийската серия идентифицираните рискови фактори са: напреднала възраст, алкохолизъм, хипоалбуминемия, недохранване, бавен ацетилаторен статус, обширна туберкулоза и глутатион S-трансфераза хомозиготен нулев генотип. [24], [25], [37], [51]

Епидемиология на хепатотоксичността при латентна туберкулозна инфекция (LTBI)

Честотата на хепатотоксичност по време на лечението на LTBI варира според различните режими: [52] 0,1-5,2% с деветмесечно Н; [4], [53], [54], [55], [56] 0-0,7% с четиримесечно R; [4], [57], [58], [59] 0% (толкова безопасно, колкото Н) с тримесечна HR комбинация; [60], [61] 0,9% с тримесечен Н-рифапентин; [62] 7,7-35% (2,8% тежка хепатотоксичност) с двумесечна RZ комбинация; [16], [63], [64], [65], [66] 11-14% с Н-висока доза Z комбинация; [67] 2-5% с Н или R с ниска доза Z комбинация; [9] 50% с ZE комбинация; [68] и 25-47% с комбинация Z-флоурохинолон. [69], [70]

По-напреднала възраст, консумация на алкохол, HIV инфекция, съпътстващи хепатотоксични лекарства, висока доза Z, раждане в Азия, хроничен вирусен хепатит и цироза са рискови фактори за хепатотоксичност по време на лечението на LTBI. [15], [16], [52], [54], [55], [56], [66], [67]

Резултат от хепатотоксичност

Има 6-12% смъртност, ако ATT продължи дори след появата на хепатотоксичност. [71], [72] Еволюция до остра чернодробна недостатъчност е налице в 10% от случаите. [14] Общата смъртност от хепатотоксичност е 0,08% при всички случаи [73] и 2,4% при случаите на тежка хепатотоксичност. [14]

Общо 350 милиона души са заразени с HBV в световен мащаб, [74] 75% от които живеят в Югоизточна Азия, с разпространение от 5-20% сред общото население. [75] В Индия разпространението на HBsAg в общата популация варира от 1,1 до 12,2%, средно 3,34%; което възлиза на около 50 милиона пациенти. [76]

Епидемиология

Тъй като и HBV, и туберкулозата са силно разпространени в страните от Югоизточна Азия, включително Индия, коинфекцията често се среща в клиничната практика. Съществуват обаче оскъдни данни за разпространението на HBV инфекция при пациенти с туберкулоза: 9% от 752 тайландски ХИВ-инфектирани пациенти с туберкулоза; [77] 4,3% при 300 пациенти с грузински туберкулоза; [78] 6,4% при 951 индийски ХИВ-инфектирани пациенти с туберкулоза; [79] 14,6% при бразилски (35,8% при ХИВ-инфектирани) пациенти с туберкулоза; [80] 61,6% при 356 руски пациенти с туберкулоза; [81] 1,95% при 1637 европейски пациенти с туберкулоза; [82] и 5,7% при 261 тайвански пациенти с туберкулоза. [83]

Разпространението на LTBI при пациенти с HBsAg е разгледано в няколко серии: 53% от 103 HBsAg +/743 виетнамски имигранти в САЩ. [84]

Злоупотребяващи с инжекционни наркотици, пациенти на диализа, секс работници, здравни работници, пациенти с ХИВ инфекция, бездомни хора, лица в психиатрични болници или затвори и родени в чужбина лица от страни с високо разпространен HBV/хепатит С и/или туберкулоза са изложени на риск от излагане както на HBV, така и на туберкулоза. [85], [86], [87], [88], [89], [90] Малко проучвания са разглеждали съмнения за HBV при пациенти с туберкулоза. При тайландски ХИВ-инфектирани пациенти с туберкулоза хомосексуалността е фактор, независимо свързан с реактивността на HBsAg, а интравенозната злоупотреба с наркотици е фактор, свързан с комбинирана реакция на HBsAg и анти-HCV. [77] При грузински пациенти с туберкулоза, 85% от случаите на HBV серологичен статус могат да бъдат прогнозирани правилно въз основа на въпросник алгоритъм, включващ анамнеза за кръвопреливане, IV злоупотреба с наркотици, по-млада възраст при сексуален дебют и множество сексуални партньори. [78]

Данни за HBV като рисков фактор за ATT-хепатотоксичност

Основен проблем при определянето на ATT-хепатотоксичността (дефинирана на базата на променен ALT и/или симптоми) при пациенти с HBV са спонтанните обостряния на HBV заболяването, които също водят до променен ALT и/или симптоми. Допълнителни тестове като HBV DNA и e-antigen серологични тестове трябва да се правят, когато има епизод на променен ALT и/или симптоми; за откриване на реактивиране на HBV или сероконверсия/серореверсия. Наличните по-голямата част от данните по този въпрос не са разгледани сериозно по този въпрос, с изключение на малко проучвания.

Значителна вариабилност в плановете на изследването може да попречи да се правят заключения относно потенциалния принос на инфекцията с хепатит В за индуцирана от лекарства хепатотоксичност. Повечето изследвания се съгласяват, че съпътстващата инфекция с хепатит В причинява по-тежък хепатит поради антитуберкулозно лечение. Естественият ход на чернодробната химия при HBV може да бъде объркващ фактор при оценка на наличието на хепатотоксичност. Трансаминазите могат да останат нормални или да набъбнат и да отслабнат с течение на времето в синусоидален модел или да имат спонтанни пристъпи.

Разликата в диагностичните критерии, използвани за определяне на хепатотоксичност, характеристиките и рисковите фактори на изследваните популации, географския район или вида на мониторинга, избраната биохимия, взета по време на проследяването, и пристрастията при подбора могат да допринесат за такива вариации.

Разликата в тежката хепатотоксичност между превантивната терапия за LTBI и лечебното лечение на туберкулоза може да отразява разликата в приема на алкохол, дозата на пиризинамид, имуногенетичните разлики в развитието на хепатотоксичност на ATT и различните среди (ХИВ, хепатит В и/или хепатит С вирусни инфекции). [16]

Други страни следват различни графици за мониторинг, малко от които са написани тук, за да покажат хетерогенност.

Франция: Седмични лабораторни изследвания през първите два месеца [111]

Испания: Лабораторно изследване през втората и четвъртата седмица и в края на втория и четвъртия месец при високорискови пациенти с периодично клинично наблюдение [11]

Тайван: Клинични и лабораторни на всеки две седмици през първия месец и след това ежемесечно след това [107]

Южна Корея: Клинични и лабораторни всеки месец [112]

След като се установи хепатотоксичност, може да има три действия:

Повечето власти се съгласяват, че състоянието на носител на хепатит В изисква специално внимание. Всички пациенти с туберкулоза трябва да бъдат изследвани за HBsAg преди започване на лечението. Винаги, когато се установи, че е HBsAg положителен, пациентите трябва да се подложат на тестове за определяне на стадия на HBV заболяване (т.е. HBeAg, Anti-HBe, HBV DNA) или стадия на чернодробно заболяване (т.е. ALT, AST, билирубин, SAP, GGTP, протеин, PT, USG-корем, SOS OGDскопия, SOS чернодробна биопсия).

Последните проучвания показват, че носителите на HBV (дефинирани като HBsAg положителни, HBeAg отрицателни, с ниски нива на HBV ДНК и постоянно нормален ALT) не са изложени на повишен риск от развитие на хепатотоксичност, но тежестта на хепатотоксичността може да бъде увеличена. Поради това трябва да се практикува често клинично и биохимично проследяване на такива пациенти, докато са на ATT. Тези пациенти могат да бъдат стартирани със стандартен ATT (HREZ [4] RH [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]). Рискът от хепатотоксичност трябва да бъде обяснен на пациентите и консултациите относно симптомите на хепатотоксичност са задължителни, за да се идентифицира хепатотоксичността по-рано. Мониторирането на такива пациенти трябва да бъде често с клинични, както и биохимични параметри като ALT и билирубин. В случай на развитие на хепатотоксичност, ATT трябва да бъде променен под формата на E, офлоксацин/ципрофлоксацин/левофлоксацин и S. Трябва да се извършва ежеседмично проследяване на симптомите и ALT/билирубин. След като те се нормализират, трябва да се направи опит за повторно въвеждане на пълна доза/ескалираща доза.

В случай на остър вирусен хепатит по време на ATT, след нормализиране на ALT, пълната доза ATT може да бъде рестартирана едновременно. [48], [49]

Антивирусната терапия при активно HBV заболяване намалява хепатитната активност и също така причинява потискане на HBV DNA (ограничаване на пристъпите поради вирусна активност). Това намалява вероятността от поява на хепатитни заболявания по време на АТТ. Наличен е само отделен доклад за този аспект, при който терапията с ламивудин е позволила успешно повторно въвеждане на INH и RFM. [125]

Необходими са допълнителни изследвания, за да се дефинират точно протоколите за лечение на пациенти с туберкулоза и хепатит В. Понастоящем обещаващите изследователски насоки са застъпване на генотип NAT2 за прогнозиране на появата на хепатотоксичност или прилагане на хепатопротективни лекарства заедно с ATT или ролята на терапевтичния мониторинг на лекарства.

Източник на подкрепа: Нито един, Конфликт на интереси: Нито един