Затлъстяването е свързано с остатъчна левкемия след индукционна терапия за детска B-прекурсорна остра лимфобластна левкемия

Итън Оргел, Джонатан Тучи, Васим Алхушки, Джемили Малвар, Ричард Спосто, Сесилия Х. Фу, Дейвид Р. Фрайер, Хишам Абдел-Азим, Стивън Д. Мителман; Затлъстяването е свързано с остатъчна левкемия след индукционна терапия за детска B-прекурсорна остра лимфобластна левкемия. Кръв 2014; 124 (26): 3932–3938. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2014-08-595389

Изтеглете файла с цитат:

Ключови точки

Затлъстяването е свързано с повишен риск от персистиращо минимално остатъчно заболяване след индукционна терапия за детски BP-ALL.

Резюме

Затлъстяването е свързано с по-лоша преживяемост без събития (EFS) при детска остра лимфобластна левкемия (ALL). Постоянното минимално остатъчно заболяване (MRD) в костния мозък, измерено чрез многоизмерна поточна цитометрия (MDF), е ключов ранен прогностичен показател и е силно свързано с EFS. Поради това предположихме, че затлъстяването по време на индукция ще бъде свързано с положителен MRD в края на индукцията (≥0.01%). Анализирахме MDF на проби от костен мозък с крайна индукция от историческа кохорта от 198 деца, наскоро диагностицирани с B-прекурсор ALL (BP-ALL) и лекувани с режими на индукция на Детската онкологична група. Оценихме влиянието на индекса на телесна маса върху риска за положителна крайна индукция MRD в костния мозък. В нашата кохорта от BP-ALL 30 деца (15,2%) са били с наднормено тегло и 41 (20,7%) са били със затлъстяване по време на диагнозата. Независимо от установените предиктори на терапевтичния отговор, затлъстяването по време на индукция е свързано със значително по-голям риск за персистираща MRD (съотношение на шансовете, 2,57; 95% доверителен интервал, 1,19 до 5,54; P = .016). Затлъстяването и наднорменото тегло са свързани с по-лоша EFS, независимо от MRD на крайната индукция (P = .012). Децата с наднормено тегло с новодиагностициран BP-ALL са изложени на повишен риск от MRD с положителна крайна индукция и по-лоша EFS.

Въведение

Методи

Кохорта за изучаване

Класификация на теглото

Височината и теглото при диагностициране и в края на индукцията бяха използвани за изчисляване на индекса на телесна маса на всяко дете (ИТМ). Очаквани вариации във височината между времевите точки бяха открити в границите на грешка за клинично измерване (средната разлика от 17 процентила на всяко дете беше класифицирана в категория тегло според праговете на CDC за наднормено тегло (85% до 94% включително) и затлъстяване (≥95-и процентил). Децата под 85-ия процентил са класифицирани за това проучване като „слаби“.

Анализ на MRD

MRD се получава по време на периода на изследване от проби от костен мозък в края на индукцията и се определя чрез използване на 4-цветна многомерна поточна цитометрия. Образци на костен мозък са анализирани с двулазерен потоков цитометър FACSCalibur със софтуер CellQuest и CellQuestPro (BD Biosciences, Сан Хосе, Калифорния) в лабораторията за клинична поточна цитометрия, която рутинно тества MRD за изследвания и клинични изисквания. MRD се определя от ненормален клъстер от клетки, които се отклоняват от нормалните модели на експресия на антигена за специфични за клетъчната линия етапи на съзряване в сравнение с нормални или регенериращи клетки на костния мозък и, където има, клъстер от клетки, които експресират специфични за левкемия имунофенотипове, идентифицирани при диагноза. 18-21 MRD се изчислява като дял на остатъчните левкемични бласти в сравнение с общите мононуклеарни клетки. 22 Тъй като количеството откриваемо MRD (т.е. дълбочината на ремисия) крие допълнителен риск за рецидив, 8 MRD е анализиран като непрекъсната променлива. MRD също е анализиран като положителен или отрицателен (дефиниран чрез използване на праг от 0,01% остатъчни левкемични взривове), както е установено от предишни големи кохорти при педиатричните ALL 8 и е включен в настоящите изследвания и терапия на Детска онкологична група от първа линия. 16.

Статистически анализ

Разпределението на положителността на MRD е оценено чрез χ 2 тест на Pearson по категории тегло в края на индукцията по категории тегло при диагностициране. Логистичният регресионен анализ 23 беше използван за анализ на ефекта на предикторите за тегловна категория върху наличието или отсъствието на положителен MRD в края на индукцията. Ковариатите, които могат да повлияят на отговора на лечението (Таблица 1), са изследвани чрез едномерни анализи. След това бяха конструирани два мултивариантни модела чрез използване на обратен стъпаловиден подбор със задържане на значими променливи при Р 24, като се използва обратен стъпаловиден подбор за логистична регресия, започвайки с предиктори, присъстващи при диагнозата и включващи MRD на крайната индукция като установен предиктор на EFS. Освен ако не е посочено друго, P стойностите се отнасят до двустранни тестове. Статистическите изчисления бяха извършени със софтуер Stata 11 25 и R. 26

Демографски и болестни характеристики

Тестът на Pearson χ 2 за разпределение на предиктори в тегловна категория на ИТМ.

Допълнително анализиран за възрастовия праг на „много висок риск” на Детската онкологична група.

CNS1, без левкоцити или взривове; CNS2, §

Същият пациент с М3 костен мозък и 30% остатъчна левкемия чрез поточна цитометрия.

ЦНС, централна нервна система; NA, не е приложимо; SD, стандартно отклонение.

Резултати

От 237 пациенти, диагностицирани с ALL през периода на проучването, крайната кохорта се състои от 198 пациенти с BP-ALL след изключване на недопустими (n = 26) или неоценими (n = 13) пациенти (допълнителна фигура 1). Информация за кохортата за демографски данни, заболявания и лечения е представена в Таблица 1. Приблизително една трета от кохортата е била или с наднормено тегло (n = 30 [15,2%]), или със затлъстяване (n = 41 [20,7%]) по време на диагноза. Повече от половината кохорта (n = 110 [55,5%]) натрупва тегло по време на индукция. От тези, които са били слаби по време на диагнозата (n = 127), 45 (35,4%) са натрупали достатъчно тегло, за да бъдат класифицирани като наднормено тегло (n = 23/127 [18,1%]) или затлъстяване (n = 22/127 [17,3% ]) до края на индукцията (допълнителна таблица 1). Трябва да се отбележи, че проучването включва предимно испанско население въз основа на институционални демографски данни (n = 157/198 [79,3%]). Както беше съобщено по-рано в национален мащаб 27 и в скорошна ВСИЧКА популация, затлъстяването 28 е по-разпространено в нашата кохорта сред испанското население. В съответствие с националните средни стойности, затлъстяването е по-разпространено в нашата кохорта при мъжете, 27 юноши (особено тези на възраст 13 или повече години), 27 и при деца със синдром на Даун. 29 Не са открити значителни разлики в рисковата категория NCI/Рим и цитогенетичната класификация.

Риск от персистиращо MRD от състоянието на теглото при диагностициране

Многовариантна логистична регресия за устойчива MRD в края на индукцията ≥0,01%

В таблицата са изобразени само значими променливи. Пол, етническа принадлежност, наличие на тризомия 21 и наличие на заболяване на ЦНС не са свързани значително с персистираща MRD в костния мозък. Вижте „Методи“ за описание на многомерно изграждане на модел и задържане на предиктори.

От този анализ е изключен само един пациент с неизвестна цитогенетика.

Промяната в теглото също е тествана за взаимодействие с категория тегло и не е била значима (P = .101 в модел 1 и P = .157 в модел 2).

Разпространение на положителния MRD от процентил на ИТМ. За да се илюстрира връзката между състоянието на MRD и процента на ИТМ като непрекъсната променлива, без да се определят праговете, дефинирани от CDC, към данните се вписва монотонен не намаляващ логистичен модел (крива линия; лентите за грешки съответстват на 95% доверителни интервали за всеки от 6-те равни групи [n = 33 на група]). Това показва повишено разпространение на MRD позитивност при най-високите процентили на ИТМ, както е показано на фигурата. Значимостта на тази находка е потвърдена чрез пермутационен тест (P = .02).

Разпространение на положителния MRD от процентил на ИТМ. За да се илюстрира връзката между състоянието на MRD и процента на ИТМ като непрекъсната променлива без оглед на дефинираните от CDC прагове, към данните се вписва монотонен не намаляващ логистичен модел (крива линия; лентите за грешки съответстват на 95% доверителни интервали за всеки от 6-те равни групи [n = 33 на група]). Това показва повишено разпространение на MRD позитивност при най-високите процентили на ИТМ, както е показано на фигурата. Значимостта на това откритие е потвърдена чрез пермутационен тест (P = .02).

Риск от постоянна MRD от промяна на теглото по време на индукция

Не е установено, че промяната на теглото по време на индукция е важен предиктор за MRD при контролиране на изходното тегло (всяка загуба на тегло в сравнение без промяна и/или наддаване на тегло, MV1: OR, 1.28 [95% CI, 0.63 до 2.60; P =. 49]; MV2: OR, 1.27 [95% CI, 0.62 до 2.57; P = .51]). Анализът на взаимодействието между промяната на теглото и изходната категория тегло също не е бил важен при нито един многовариатен модел (MV1: P = .101; MV2: P = .157). Изследването на деца, чийто ИТМ се е променил по време на индукция, показва, че децата, които са започнали слаби, но са натрупали достатъчно тегло, за да бъдат класифицирани като с наднормено тегло или затлъстяване, не показват различни нива на MRD от тези, които са останали слаби (P = .98; допълнителна таблица 1); подобна липса на ефект върху MRD от промени в теглото е установена при тези, които са започнали с наднормено тегло или със затлъстяване (P = .50 и P = .26, съответно; допълнителна таблица 1).

Затлъстяване и EFS

Състояние на теглото и EFS. Използван е регресионен анализ на Кокс за оценка на ефекта от тегловната категория при диагностициране и MRD върху постиндукционния EFS. В началото на ∼2-годишното средно проследяване кривите на оцеляване, коригирани според рисковата категория на NCI/Рим, разкриват по-лоша преживяемост за (A) деца с наднормено тегло или затлъстяване по време на диагнозата и (B) допълнителен принос на категорията на ИТМ (постно или не) ) към EFS дори в рамките на MRD групи (MRD с крайна индукция положителни или отрицателни). Кривите на оцеляване, начертани от времето на диагностициране за яснота.

Състояние на теглото и EFS. Използван е регресионен анализ на Кокс за оценка на ефекта от тегловната категория при диагностициране и MRD върху постиндукционния EFS. В началото на ∼2-годишното средно проследяване кривите на оцеляване, коригирани по NCI/Рим, разкриват по-лоша преживяемост за (A) деца с наднормено тегло или затлъстяване по време на диагнозата и (B) допълнителен принос на категорията BMI (постно или не ) към EFS дори в MRD групи (MRD с крайна индукция положителни или отрицателни). Кривите на оцеляване, начертани от времето на диагностициране за яснота.

Мултивариантният регресионен модел на Кокс на EFS

В таблицата са изобразени само значими променливи.

Стойности на вероятност P стойности.

Коефициент на регресия за MRD като log10 (MRD% + 1) трансформирана непрекъсната променлива, включена в многовариантния модел 1.

Дискусия

Доколкото ни е известно, това е първият доклад, описващ връзката между затлъстяването (чрез ИТМ) и ключовия прогностичен маркер на MRD в края на индукцията при детски ALL. Деца с BP-ALL, които са били със затлъстяване при диагностициране, са имали по-лош отговор на индукционната терапия, както се доказва от повече от два пъти по-голям риск от персистираща MRD в костния мозък. Независимо от тегловната категория, децата с най-висок процентил на ИТМ при поставяне на диагнозата са по-склонни да останат MRD положителни след индукционна терапия. Тези, които остават MRD положителни в края на индукцията, имат по-нисък EFS, както се очаква, 8,22, но ИТМ допринася за значителен допълнителен риск за дадено събитие дори след отчитане на MRD на крайната индукция. По този начин наднорменото тегло или затлъстяването могат да продължат да оказват неблагоприятно въздействие върху EFS дори след фазата на индукция. Съобщената тук връзка между затлъстяването и крайната индукция MRD обаче показва, че ефектът от затлъстяването върху оцеляването при детски ALL е налице и значим от момента на диагностицирането.

Трябва да се отбележи, че нашата кохорта се състои от по-голямата част от испанците, популация, особено склонна към затлъстяване. 27,48 Въпреки че самоидентифицираните испаноморски популации са свързани с по-лоша EFS, 43,49 голяма част от тази разлика се смята за резултат от намалено спазване на режимите на лечение, 50 фактор, който обикновено не е притеснителен по време на внимателно наблюдаваната фаза на индукция. По-ранните популационни проучвания на испаноядрени деца с левкемия обаче дават намеци за разлика в отговора на заболяването в тази група. 49 Възникващите данни за биологията на левкемията оказват засилена подкрепа на тази хипотеза чрез идентифициране на повишено разпространение на нови, по-рискови мутации при испаноядски деца с ALL. 51-54 Когато включихме етническата принадлежност в анализа, открихме пренебрежимо малък ефект върху основния резултат от проучването на MRD на крайната индукция. Въпреки че това подкрепя независимата асоциация на затлъстяването и постоянната MRD, тя също така подчертава някои популации, в които затлъстяването е преобладаващо (като испанци и юноши и млади възрастни) и които по този начин съставляват определени рискови групи.

Това проучване съобщава за нова връзка между затлъстяването по време на диагностицирането и персистирането на MRD в края на индукцията, важен предиктор за рецидив на левкемия. Анализите на влиянието на ИТМ върху EFS или риска от рецидив при ALL се усложняват от непрекъснатите промени в BMI през годините на ALL терапия. Следователно силата на този анализ се крие в използването на проксималната крайна точка на MRD. Въпреки че не можахме да изключим всякаква хетерогенност (по-специално при използването на дексаметазон или преднизон в най-новите протоколи HR-ALL), относителната еднородност на 3- или 4-лекарствената индукционна терапия в рисковите категории NCI/Рим и краткия период от време за първичната крайна точка минимизира риска от объркващи променливи, свързани с лечението, които се появяват при продължителна терапия. Тези открития подобряват нашето разбиране за връзката между затлъстяването и ВСИЧКИ резултати и трябва да бъдат потвърдени в по-големи проучвания при различни популации.

Онлайн версията на тази статия съдържа добавка за данни.

Представено частично на 105-та годишна среща на Американската асоциация за изследване на рака, Сан Диего, Калифорния, 5-9 април 2014 г.

Разходите за публикуване на тази статия бяха компенсирани отчасти чрез плащане на такса за страница. Следователно, и само за да посочи този факт, настоящата статия се отбелязва с „реклама“ в съответствие с 18 USC раздел 1734.

Благодарности

Това проучване бе подкрепено отчасти от безвъзмездна финансова помощ по Програма за транслационни изследвания (LLS-6249-11) от Обществото за левкемия и лимфом.

Авторство

Принос: E.O., S.D.M. и D.R.F. замислил проучването; E.O., H.A.-A. и S.D.M. проектира проучването; J.T., W.A. и E.O. събра данните; H.A. установи протокол за поточна цитометрия и анализира всички MRD; R.S. и J.M. извършиха статистическия анализ; и всички автори помогнаха да се интерпретират резултатите и да се напише статията.

Разкриване на конфликт на интереси: Авторите не декларират конкуриращи се финансови интереси.

• Форум за здравеопазване в Северен Тексас се занимава с детското затлъстяване - училище за обществено здраве
• Предварителни резултати от тройна терапия при затлъстяване - PubMed
• Метаболитни ефекти на упражненията върху детското затлъстяване съвременна перспектива - ScienceDirect
• Метаболитното здраве е по-тясно свързано с намаляване на белодробната функция, отколкото затлъстяването
• Метформин е стара терапия, която заслужава нова индикация за лечение на затлъстяване SpringerLink