Преглед на статия - Journal of Medical Oncology and Therapeutics (2017) том 2, брой 1

физическо

Затлъстяване, възпаление, физическо бездействие и риск от рак.

Clévia Santos Passos 1 *, Rosemara Silva Ribeiro 2, Thiago Santos Rosa 3, Rodrigo Vanerson Passos Neves 3, Adalberto Alves Martins Neto 4

1 Heart Institute, InCor, FMUSP, Сао Пауло, Бразилия

2 Медицина, Отдел по нефрология, Федерален университет в Сао Пауло, Сао Пауло, Бразилия

3 магистърска програма по физическо възпитание, Universidade Católica de Brasília, Taguatinga, DF, Бразилия

4 Университет в Сао Пауло (USP), Медицински факултет и Институт по рака в Сао Пауло (ICESP), Бразилия

* Автор-кореспондент: Clévia Santos Passos
Instituto do Coração HC/FMUSP
Ав. Д-р Енеас де Карвальо Агиар
Байро Черкейра Цезар
Сао Пауло
Бразилия
Тел: +55-11995570466
Електронна поща: [имейл защитен]

Приета дата: 22 април 2017 г.

Посетете за още свързани статии на адрес Списание за медицинска онкология и терапия

Резюме

Ключови думи

Затлъстяване, рак, физическо бездействие, физически упражнения, възпаление.

Наднорменото тегло и затлъстяването са основен проблем на общественото здраве в световен мащаб, изчислено е, че през 2013 г. над 2,1 милиарда души са били с наднормено тегло [1]. Затлъстяването може да се определи като прекомерно натрупване на телесни мазнини, което обикновено се случва, когато енергийният прием надвишава разходите [2]. Съществуват множество фактори, които могат да предизвикат затлъстяване, включително генетични и екологични фактори като физическо бездействие и висок прием на мазнини [3].

Наднорменото тегло се счита за важен рисков фактор за развитие на различни усложнения като инсулинова резистентност, диабет, дислипидемия, мастен черен дроб, хипертония, сърдечни заболявания и рак [4,5], тези съпътстващи заболявания често водят до заболеваемост и смъртност. Наднорменото тегло е свързано с повишена честота на различни видове рак: хранопровод, черен дроб, ендометриум, яйчници, бъбреци и панкреас, изчислено е, че през 2012 г. над 8 милиона души са починали от рак [5,6].

Мастната тъкан е ендокринен орган и имуномодулатор, който има основната функция да съхранява липиди [7,8]. Излишъкът от висцерална мастна тъкан се свързва с повишен поток от свободни мастни киселини през чернодробната портална вена за чернодробна тъкан, определящ фактор за инсулинова резистентност, определен от намаления отговор на инсулина от периферните тъкани [3,9].

Инсулиновата резистентност и растежният фактор, подобен на инсулина (IGF-1), могат отчасти да обяснят връзката между затлъстяването и рака. Взаимодействието на инсулин и IGF-1 с неговия рецептор индуцира клетъчна сигнализация, медиирана от инсулиновия рецепторен субстрат (IRS), което води до активиране на пътища (Ras/Raf/MAPK и PI3K/Akt/mTOR), които са каскади от сигнални протеини, в които ефектор кинази, като Raf, MAPK, Akt, mTOR- се фосфорилират и активират, за да трансдуцират сигнали от извънклетъчната среда към ядрото, където се активират специфични гени за клетъчен растеж, делене и диференциация, и от друга страна, за да инхибират клетъчната апоптоза [7, 10]. Експресията на IGF-1 рецептор е нерегулирана при няколко вида рак [10-12], демонстрирайки участието на този механизъм в туморогенезата.

Мастната тъкан е динамичен ендокринен орган, който секретира различни провъзпалителни цитокини и други фактори, които активират производството на реактивен кислород и азотни видове (RONS) [13]. RONS причинява увреждане на ДНК, протеини и липиди, освен това произвежда мутагенни метаболити. В допълнение, хроничното повишаване на фактора туморна некроза α (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6) и инхибитор на плазминогенов активатор-1 (PAI-1) при затлъстели лица е свързано с рак на гърдата, черния дроб, кожата и дебелото черво [ 13]. Индуцираната от затлъстяването хиперлептинемия активира онкогенни транскрипционни фактори, които увеличават шансовете за развитие на рак на яйчниците, простатата, дебелото черво и гърдата, а намаляването на нивата на адипонектин при затлъстяване е обратно свързано с рака на гърдата, бъбречния и ендометриалния карцином [14].

Освен това, съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) играе важна роля в генезиса на рак при затлъстели индивиди. Разширяването на мастната тъкан предизвиква редица промени, включително тъканна хипоксия, което от своя страна води до повишен фактор, индуциращ хипоксия (HIF-1α) [8]. HIF-1α е важен фактор за развитието и растежа на няколко ракови заболявания [7,15]. Освен това увеличаването на HIF-1α допринася за повишена експресия на VEGF [15,16]. Известно е, че VEGF играе важна роля в индуцираната от туморогенеза ангиогенеза и метастази [15,17].

Друг релевантен фактор е възпалението. Известно е, че затлъстяването осигурява състояние на нискостепенно хронично възпаление. Неотдавнашно проучване показа, че затлъстяването предизвиква възпалителна микросреда в костния мозък, която насочва мезенхимните стволови клетки (MSC) към адипогенезата [18]. Освен това, затлъстелата мастна тъкан се характеризира с имунна среда тип T-хелпер 1 (Th1) на базата на нейните маркери на клетъчната повърхност и секрецията на цитокиновия профил, силно зависима от интерферон-гама (IFN-γ), в която класически активирани макрофаги (M1 макрофаги фенотип поляризирани в присъствието на IFN-γ или липополизахарид и които насърчават генерирането на Th1 тип имунен отговор чрез секрецията на провъзпалителни цитокини), Th1 поляризирани клетки (CD4 + T лимфоцити, които могат да медиират клетъчен имунен отговор чрез секрецията на IFN- γ, интерлевкин (IL) -2 и фактор на туморна некроза (TNF) -бета) заедно с останалите имунни клетки и активирани адипоцити поддържат метаболитните промени, свързани със затлъстяването [19].

Натрупването на CD8 + Т-клетка в затлъстела мастна тъкан инициира и разпространява възпалителни каскади, включително набирането на моноцити и макрофаги и последващата им диференциация, миграция и активиране в тази тъкан [20]. Чрез анализ на генната експресия е установена корелация на телесната маса с експресията на множество гени, характерни за макрофагите, което предполага, че съдържанието на макрофаги в мастната тъкан е положително корелирано с мазнини [21].

Интересното е, че се разкриват механизми, чрез които макрофагите се обогатяват в мастната тъкан по време на напълняване. Например, проучванията, изследващи контактите на клетка към клетка, секрецията на разтворими фактори и микровезикули, са показали, че адипоцитите могат да регулират натрупването и фенотипния превключване на макрофагите по време на патогенезата на затлъстяването. Получените от адипоцити микровезикули могат да модулират поляризацията на макрофагите към провъзпалително М1-подобно състояние [22]. Клетъчно-клетъчният контакт между преадипоцити и макрофаги индуцира частично превръщането на фенотипа от преадипоцити в типични макрофаги, както се отбелязва чрез придобиването на висока фагоцитна активност, както и експресия на специфични за макрофаги антигени в тези клетки [23].

В резултат на това локално възпаление в мастната тъкан циркулиращите нива на възпалителни цитокини се променят. Всъщност е показано, че повишената експресия на провъзпалителни маркери като С-реактивен протеин (CRP), TNF-α, IL-6 и лептин допринася за прогресирането на затлъстяването и други хронични метаболитни състояния [24-26 ].

По-доброто разбиране на молекулярните механизми на патогенезата на заболяването ще бъде важно за провеждането на по-ефективни терапевтични подходи. Понастоящем малко проучвания са изследвали въздействието на противовъзпалителните хранителни вещества върху свързаното със затлъстяването метаболитно възпаление [27]. Освен това програмите за физическа активност за лечение на затлъстяване са в състояние да намалят телесната мастна маса, обиколката на талията, висцералната мастна тъкан, серумните нива на възпаление и маркерите за оксидативен стрес, подобряват инсулиновата резистентност и чернодробното възпалително състояние [28].

Интересното е, че комбинираната програма за аеробни и резистентни физически дейности успя да намали умората и да подобри качеството на живот на преживелия рак [29] и да намали кръвното налягане и измерването на обиколката на талията [30]. Въпреки че някои съществуващи проучвания са неубедителни и противоречиви резултати, нелекуваната хипертония е свързана с повишения риск от развитие на някои видове рак, включително простатата [31] и бъбреците [32]. Неотдавнашен метаанализ съобщава, че при жени в постменопаузален стадий високото кръвно налягане е свързано с повишен риск от рак на гърдата [33].

Въпреки това, неконтролираното високо кръвно налягане изглежда има риск да се увеличи до рак, когато е свързано с по-висок индекс на телесна маса (ИТМ), но контролирането на хипертонията може да намали риска от рак на бъбреците [34]. Последните данни показват, че дългосрочната бъбречна дисфункция, ангиогенните и растежните фактори изглежда повишават риска от развитие на бъбречно-клетъчен карцином [32,35].

Аеробните тренировки могат да намалят нивата на кръвното налягане в покой и да подобрят инсулиновата чувствителност, състава на тялото, с намаляване на висцералната мастна тъкан и системно възпаление по време на лечението на рак [36]. Освен това упражненията намаляват неблагоприятния ефект от противотуморното лечение, за да модулират поведението на макрофагите и моноцитите [37].

Заседналият начин на живот е сред рисковите фактори, които изолирани или свързани с други рискови поведения, имат висок риск от развитие на хронични заболявания и намалена продължителност на живота [38]. Доказано е, че упражненията са ефективна адювантна стратегия при лечението на пациенти с рак. По време на раковата терапия упражненията са изиграли важна роля, свързана със страничните ефекти на лекарствата за лечение на рак, подобрена умора, физическа работоспособност, свързани с мускулно-скелетни състояния и сърдечно-съдови [36].

Упражнението, използвано като терапевтичен подход, е стратегия, която ще допринесе за първичната профилактика на болестите и укрепването на здравето [38]. Научни доказателства сочат, че редовните физически упражнения увеличават продължителността на живота с подобряване на компонентите на здравословното състояние и намаляват рисковите фактори, причинени от заболяване [38,39]. По този начин е важно да се насърчават редовните упражнения на всички етапи от живота, както и новите изследвания винаги трябва да подобряват разбирането на полезните механизми на упражненията за здраве и болести.

В обобщение, дисфункционалната мастна тъкан при затлъстяване увеличава провъзпалителните медиатори и хроничните възпалителни състояния са свързани с рак. Така че разпространението на заседналите, затлъстяването и свързаните с тях съпътстващи заболявания в световното население е тревожно. По-нататъшните изследвания трябва да се съсредоточат особено върху намесата в първичната медицинска помощ, тъй като това е многофакторно и сложно заболяване, трябва да се управлява от мултипрофесионален екип, който може да предотврати увеличаването на случаите на затлъстяване или да намали тази епидемия, която създава рискове за здравето на населението, включително контрол на рака. Има доказателства, че редовните физически упражнения допринасят за борбата със затлъстяването, заседналия начин на живот и хроничните заболявания.