Арън Крофорд, Тифани-Джейд Крейс; Струваше ли си теглото? - Преглед на лекарството за два нови агента за отслабване: лоркасерин (Belviq®) и фентермин/топирамат ER (Qsymia TM). Клиницист по психично здраве 1 декември 2012 г .; 2 (6): 144–151. doi: https://doi.org/10.9740/mhc.n129047

прегледът

Изтеглете файла с цитат:

Разпространението на затлъстяването в Съединените щати (САЩ) в момента е 34%. Тази статия ще направи преглед на две от по-новите средства за отслабване: лоркасерин и фентермин/топирамат. Ще бъдат обсъдени механизмът на действие, дозирането, нежеланите събития и лекарствените взаимодействия.

JM е 45-годишна жена, която представя във вашата клиника минала медицинска история, значима за хиперлипидемия, нововъзникващ диабет и затлъстяване (BMI: 32). Тя съобщава, че приема минали добавки за отслабване заедно с диети и програми за упражнения с минимален успех в миналото. JM заявява, че след няколко месеца прием на добавка (и) и изпробване на ново упражнение и/или рутинна диета, тя се връща към първоначалното си тегло. Доставчикът на първична медицинска помощ на JM се чуди дали има на разположение нови средства за отслабване, които да й помогнат при отслабване.

BELVIQ® (LORCASERIN)

Какво е одобреното от FDA показание за лоркасерин?

Lorcaserin е одобрен от FDA на 27 юни 2012 г. като допълнение към диетата и упражненията при пациенти със затлъстяване с ИТМ> 30 kg/m 2 или при пациенти с наднормено тегло с BMI> 27 kg/m 2, които също имат поне едно тегло -свързана коморбидност, като хипертония, захарен диабет тип 2 или дислипидемия. 4

Какъв е механизмът на действие на лоркасерин?

Lorcaserin е селективен агонист на серотониновия 5-HT2C рецептор. 5 Предполага се, че активирането на 5-НТ2С рецептора активира про-опиомеланокортиновите (POMC) неврони в хипоталамуса, което стимулира освобождаването на α-меланокортин стимулиращ хормон (α-MSH). 5 След освобождаването на α-MSH в хипоталамуса, хормонът стимулира рецепторите на меланокортин-4 (MC4-R), предизвиквайки чувството за ситост и причинявайки загуба на тегло. 5 (виж таблица 1)

Сравнение на лоркасерин и фентермин/топираматER

Как се дозира лоркасерин и кога се препоръчват корекции на дозата?

Lorcaserin се дозира по 10 mg перорално два пъти дневно и трябва да се преустанови, ако постигнатата загуба на тегло е 6 Препоръчително е да се използва lorcaserin с повишено внимание при пациенти с умерено бъбречно увреждане, докато употребата на lorcaserin при пациенти с тежко бъбречно увреждане трябва да се избягва. 6 При възрастните хора употребата на лоркасерин трябва да се основава на бъбречната функция на пациента; повишената чувствителност към лоркасерин при тази специфична популация пациенти е неизвестна. 6 При леко до умерено чернодробно увреждане CMAX е намален съответно с около 8% и 14%, а AUC е увеличен с 22% и 30%; тези промени обаче не се считат за достатъчно значими, за да наложат промяна в дозирането. 7 Употребата на лоркасерин при пациенти с тежко чернодробно увреждане не е проучена. 7

Има ли клинично значими лекарствени взаимодействия с лоркасерин?

Lorcaserin се метаболизира от множество ензими на цитохром P450 и ензими, съдържащи флавин монооксигеназа (FMO) до два неактивни метаболита: лоркасерин сулфамат (M1) и N-карбамоил глюкуронид (M5). 8 Lorcaserin е слаб до умерен инхибитор на ензима CYP2D6, който може да причини повишаване на нивата на лекарства, които се метаболизират от CYP2D6, когато се прилагат едновременно с лоркасерин. 7, 8 Тъй като лоркасеринът засяга серотониновия път, употребата на други серотонинергични агенти с лоркасерин може да увеличи риска от серотонинов синдром. 7

Как се представя лоркасерин в клинични изпитвания?

Проучването BLOOM-DM (n = 604) оценява пациентите в продължение на една година със захарен диабет и приема или метформин, или сулфонилурея с HgA1c от 7–10%. Изследването използва същите първични крайни точки като проучването BLOOM. 10 Пациентите са рандомизирани да получават лоркасерин веднъж дневно, два пъти дневно или плацебо и показват намаляване на теглото> 5% спрямо изходното ниво съответно на 45%, 37% и 16% (p 10 Той също така показва намаляване на HgA1c от 1 % с лоркасерин веднъж дневно, 0,9% с лоркасерин два пъти дневно и 0,4% в плацебо рамото (р 10 Освен това, по-голям брой участници в рамото на лоркасерин постигат цел HgA1c от ≤ 7% (р 10 Честотата на хипогликемия е по-висок в лоркасериновите групи, отколкото в плацебо групата - 7,4% (веднъж дневно) и 10,5% (два пъти дневно) срещу 6,3% (плацебо), но в проучването не са наблюдавани съобщения за тежка хипогликемия.

Проучването BLOSSOM, 52-седмично двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с 3 паралелни групи (n = 4008), включително пациенти с ИТМ 30–45 kg/m 2 или 27–29,9 kg/m 2 или с хипертония, сънна апнея, хиперлипидемия, нарушен глюкозен толеранс или сърдечно-съдови заболявания, е извършена, за да се оцени ефикасността и безопасността на лоркасерин в различни диапазони на дозите. Първичните крайни точки включват процента на пациентите, които са получили> 5% загуба на тегло, средна загуба на тегло и процент на пациентите, които получават> 10% загуба на тегло. 11 Размерът на пробата за проучването BLOSSOM беше определен въз основа на проучването BLOOM и количеството пациенти, необходимо за получаване на мощност от 80%, за да се прецени неинферентността при валвулопатия на 52-та седмица за първичната ехокардиографска крайна точка. 11 Проучването BLOSSOM дава сходни резултати с проучването BLOOM, като 40% и 47% от пациентите изпитват загуба на тегло> 5% с лоркасерин веднъж и два пъти дневно, съответно, в сравнение с 25% в групата на плацебо (p 11 В това проучване, в сравнение с проучването BLOOM, дозата на лоркасерин два пъти дневно е постигнала статистически значима по-голяма загуба на тегло в сравнение с дозата веднъж дневно (р 11 Загуба на тегло над 10% е постигната при 17,4%, 22,6% и 9,7% от пациенти, получаващи лоркасерин веднъж дневно, два пъти дневно и съответно плацебо (стр. 11 Вторичните крайни точки са групирани в четири семейства: липиди, кръвно налягане, телесен състав и качество на живот. Параметри, за които е установено, че се подобряват значително при дозиране два пъти дневно в сравнение към плацебо са HDL (стр. 11 Изследването не успя да постигне желаната мощност, за да изключи относителния риск от 1,5 при развитие на валвулопатия, но успя да открие значителна разлика в митралната и аортната регургитация и пу систолично налягане в белодробната артерия (PASP). Установена е значителна разлика (p = 0,014) в процента на пациентите, които са имали увеличение на митралната или аортната регургитация между лоркасерин BID (12,1%) и плацебо рамо (30,6%). 11 Също така средната промяна в PASP на 52-та седмица от изходното ниво е значително различна между раменете на лоркасерин BID (+0,04 mm Hg) и рамото на плацебо (-0,4 mm Hg), но не се счита за клинично значима (p = 0,01). 11.

Какви неблагоприятни ефекти трябва да обсъдя с моя пациент?

Какво място заема лоркасеринът при лечението на пациенти с наднормено тегло и затлъстяване?

Lorcaserin се оказа ефективен при причиняване на загуба на тегло до 13 lbs, във връзка с диета, която се състои от намаляване на 600 калории и консултиране при упражнения, но не е без справедливия си дял от странични ефекти. Доказано е също, че лекарството понижава холестерола, кръвното налягане и процента на телесните мазнини, заедно с понижаването на HgA1c с до 1% при пациенти с диабет за период от една година. По този начин пациентите с диабет могат да извлекат допълнителна полза от лоркасерин, поради способността му да предизвиква загуба на тегло и както да намалява HgA1c.

QSYMIA ™ (ФЕНТЕРМИН/ТОПИРАМАТ)

Какво е одобреното от FDA показание за фентермин/топирамат?

Фентермин/топирамат е одобрен на 17 юли 2012 г. и трябва да се прилага заедно с диета с намалено съдържание на калории (не е посочено точно намаляване на калориите) и упражнения за пациенти с ИТМ> 30 kg/m 2 или BMI> 27 kg/m с поне една коморбидност, свързана с теглото, включително хипертония, диабет тип II или хиперлипидемия. 12 Това лекарство преди е било известно като Qnexa, но FDA изисква промяна на името, за да се избегне объркване с други лекарства преди одобрението му.

Какъв е механизмът на действие на фентермин/топирамат?

Фентермин/топирамат е перорално лекарство, състоящо се от фентермин с незабавно освобождаване и топирамат с удължено освобождаване, и двете от които са на пазара поотделно от няколко години. 12 Точните механизми на двете лекарства понастоящем са неизвестни. Предполага се, че фентерминът имитира симпатомиметични амини, които действат в хипоталамуса, причинявайки намален апетит и прием на храна. 13 Предложеният механизъм на топирамат по отношение на загуба на тегло е неговият ефект върху множество пътища, включително активността на гама-аминобутират (GABA), модулация на напрегнатите йонни канали, инхибиране на AMPA/каинит възбуждащи глутаматни рецептори и/или инхибиране на карбоанхидраза. 13 Доказано е, че топирамат има положителни ефекти върху потискането на апетита и засищането. 13 (виж таблица 1)

Как се дозира фентермин/топирамат и кога се препоръчват корекции на дозата?

Има ли клинично значими лекарствени взаимодействия с фентермин/топирамат?

Съществуват няколко взаимодействия за фентермин/топирамат, които трябва да се избягват. Фентермин/топирамат трябва да се избягва в рамките на 14 дни от употребата на МАО инхибитори, за да се намали рискът от хипертонична криза. 13 Доказано е също, че фентерминът/топираматът променя нивата на оралните контрацептиви чрез намаляване на естрогенния компонент на лекарството с 16% и увеличаване на прогестиновия компонент с 22%, което може да промени ефикасността на оралните контрацептиви. 13 Моля, вижте неблагоприятни ефекти раздел по-долу за повече информация относно бременността и употребата на фентермин/топирамат.

Ако пациентът консумира алкохол или приема депресанти на ЦНС, той/тя трябва да бъде посъветван относно повишения риск от депресия на ЦНС и потенциалните странични ефекти от взаимодействието с фентермин/топирамат. 13 Фентерминът/топираматът може да взаимодейства с некалиев щадящи диуретици, като хидрохлоротиазид и хлорталидон, като увеличава количеството отделен калий, което води до повишен риск от хипокалиемия. 13 Това взаимодействие може да доведе до повишена AUC и CMAX на топирамат съответно с 29% и 27%. 13 Фентерминовият компонент на фентермин/топирамат се метаболизира предимно от ензимите CYP3A4, но не в голяма степен. Топираматната част на лекарството се метаболизира чрез множество ензими чрез хидроксилиране, хидролиза и глюкурониране и служи като лек инхибитор на CYP2C19 и индуктор на CYP3A4. Тъй като топирамат преминава през този метаболитен път, концентрацията на топирамат може да бъде намалена от 14–48% от фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина и ламотрижин; ефектът на топирамат може да увеличи серумните нива на фенитоин и да намали концентрацията на валпроева киселина.

Как се представиха фентермин/топирамат в клинични изпитвания?

Фентермин/топирамат е проучен предимно в 3 проучвания, преди да получи одобрение от FDA. Първото проучване оценява ефектите на комбинацията от ниски дози, контролирано освобождаване, фентермин плюс топирамат върху наддаването на тегло и свързаните с това съпътстващи заболявания при възрастни с наднормено тегло и затлъстяване (CONQUER). Второто проучване е рандомизирано контролирано проучване, което оценява използването на фентермин/топирамат с контролирано освобождаване при възрастни със силно затлъстяване (EQUIP). Третото проучване се фокусира върху загуба на тегло след две години и метаболитните ползи, свързани с фентермин/топирамат с контролирано освобождаване при възрастни със затлъстяване и наднормено тегло (SEQUEL). 14, 15, 16

Фентермин/топирамат с контролирано освобождаване при възрастни със силно затлъстяване: рандомизирано контролирано проучване (EQUIP) е 56-седмично двойно-сляпо, паралелно групово проучване (N = 1267), което дава резултати, подобни на проучването CONQUER. 15 EQUIP включва пациенти на възраст 18–70 години с ИТМ> 35 kg/m 2 и има за цел да увеличи дозата и да минимизира нежеланите ефекти. Първичните резултати са процентна, абсолютна и категорична загуба на тегло със значимост, определена като> 2–3% разлика от плацебо, като вторичните резултати са множество метаболитни и сърдечно-съдови резултати. 15 Резултатите от проучването EQUIP при пациенти с над 5% и 10% загуба на тегло са 45% и 19% при рамото на фентермин/топирамат 3,75 mg/23 mg (p 13, 15 Статистическа значимост се наблюдава за 15 mg/92 mg спрямо 3,75 mg/23 mg за броя на пациентите, които са постигнали> 5%,> 10% и> 15% загуба на тегло (p 15 Средната загуба на тегло за фентермин/топирамат 7,5 mg/46 mg е 6,8 kg, фентермин/топирамат 15 mg/92 mg е 13,5 kg, а плацебо групата е 2,4 kg.15 Пациентите на EQUIP в анализа за намерение за лечение са имали загуба на тегло от 5,1% за 7,5 mg/46 mg, 10,9% за 15 mg/92 mg, и 1,6% за плацебо от изходното телесно тегло (стр. 15 При изследване само на пациентите, завършили проучването, процентната загуба на тегло от изходното ниво е 6,7% за 7,5 mg/46 mg, 14,4% за 15 mg/92 mg и 2,1% за плацебо (стр. 15

Какви неблагоприятни ефекти трябва да обсъдя с моя пациент?

Фентермин/топирамат е проучен в три различни проучвания, включително проучването CONQUER, EQUIP и SEQUEL. В проучването CONQUER пациентите са разделени на плацебо, 7,5 mg/46 mg и 15 mg/92 mg. Прекратяването на нежелани ефекти поради повишената доза на лекарството е най-високо в рамото от 7,5 mg/46 mg (12%) и 15 mg/92 mg (19%) в сравнение с плацебо (9%), при повечето лечение прекъсванията са вторични за безсънието. 13, 14 Трите проучвания показват, че общите нежелани събития са се удвоили приблизително двойно, когато се увеличат до дозата от 15 mg/92 mg, но в клиничната практика дозата може да се намали, за да се сведе до минимум нежеланите ефекти. 14 Най-честите нежелани реакции за фентермин/топирамат 7,5 mg/46 mg и 15 mg/92 mg са парестезия (13,7%, 20%), световъртеж (7,2%, 8,6%), дисгевзия (7,4%, 9,4%), безсъние (5,8 %, 9,4%), запек (15,1%, 16,1%) и сухота в устата (13,5%, 19,1%). 13 Намаление на серумния бикарбонат под нормалния диапазон от 22 mEq/L се наблюдава при 12,8% от пациентите в групата на фентермин/топирамат 15 mg/92 mg. 13 И през трите проучвания фентермин/топирамат е свързан с по-голям брой пациенти, които получават повишаване на сърдечната честота, вариращи от 5 до 20 удара в минута, в сравнение с плацебо. 13

Какво място има фентермин/топирамат при лечението на пациенти с наднормено тегло и затлъстяване?

Подобно на лоркасерин, фентерминът/топираматът води до значително намаляване на теглото при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване, заедно с диета и упражнения. За разлика от лоркасерин, дозата фентермин/топирамат може да се коригира въз основа на ефикасността и поносимостта. Доказано е също, че фентермин/топирамат намалява честотата на диабет, LDL, HDL, кръвно налягане и HgA1C.