Резюме

Цели/хипотеза

Целта на това проучване е да се анализират механизмите, лежащи в основата на подобряването на глюкозния толеранс, наблюдаван при пациенти със затлъстяване със затлъстяване, подложени на диверсия на билио-панкреаса (BPD).

Предмети и методи

Оценихме глюкозния толеранс (чрез OGTT), инсулиновата чувствителност (евгликемично-хиперинсулинемична скоба и OGTT индекс OGIS) и бета-клетъчната функция (анализ на моделиране на OGTT) при 32 пациенти със затлъстяване (BMI = 52 ± 7 kg/m 2, средно ± SD) пациенти (12 с NGT, 9 с IGT и 11 с диабет тип 2), преди и след BPD, и при 22 сухи контролни субекта. Пациентите са проучени преди и от 7 дни до 60 месеца след операцията.

Резултати

BPD подобрява глюкозния толеранс при всички пациенти, които след операция имат нормален глюкозен толеранс. Инсулиновата чувствителност беше възстановена до нормални нива при всички субекти (преди BPD 341 ± 79 ml min −1 m −2, след BPD 511 ± 57 ml min −1 m −2, слаби 478 ± 49 ml min −1 m −2 ). Промяната на инсулиновата чувствителност се открива в рамките на 10 дни след BPD. На изходно ниво бета-клетъчната чувствителност към глюкоза е била нарушена при пациенти с диабет (25 [18] pmol min -1 m -1 -2 mmol -1, медиана [интерквартилен диапазон]) в сравнение с слаби индивиди (82 [98]; стр≤0.05). След BPD, бета-клетъчната чувствителност към глюкоза показва тенденция към подобрение, но остава нарушена при пациенти с диабет (30 [62]; стр 2 = 0,67, частично r= −0,76 и −0,41, съответно). NEFA, лептин и адипонектин са свързани с инсулиновата чувствителност, но не могат да обяснят ранното подобрение.

Заключения/тълкуване

След BPD, глюкозният толеранс се възстановява главно в резултат на бързо и голямо подобрение на инсулиновата чувствителност.

Въведение

Последният опит с бариатрична хирургия при тежко затлъстяване показа, че тази форма на лечение може да възстанови нормалния глюкозен толеранс при повечето пациенти с диабет [1]. Две хирургични процедури, билио-панкреатична диверсия (BPD) и Roux-en-Y стомашен байпас, се оказаха толкова ефективни за възстановяване на нормогликемия, че бяха предложени като потенциални терапии за диабет [2, 3].

При болни със затлъстяване пациенти, подложени на бариатрична хирургия, един фактор, допринасящ за възстановяването на нормалния глюкозен толеранс, е повишеното от хирургията повишаване на инсулиновата чувствителност [4–7]. Въпреки че са налични някои данни [5, 7–9], ролята на бета-клетъчната функция, нейната връзка с инсулиновата чувствителност и приноса на двата фактора за подобряването на глюкозния толеранс не са ясно установени. Освен това, въпреки че има доказателства, че подобряването на нивата на циркулиращата глюкоза настъпва след дни [10], не е ясно колко рано след операцията настъпва подобрението на инсулиновата чувствителност.

В това проучване ние използвахме OGTT и утвърдихме методите за чувствителност към инсулин и бета клетъчна функция при силно затлъстели субекти, обхващащи широк спектър на глюкозен толеранс, които претърпяха BPD, за да изяснят ролята на инсулиновата чувствителност, функцията на бета клетките и тяхното взаимодействие възстановяване на глюкозния толеранс.

Предмети и методи

Субекти

Проучихме 32 пациенти със затлъстяване със затлъстяване, подложени на BPD. Преди операцията 12 пациенти са имали NGT, 9 са имали IGT и 11 са имали явен диабет тип 2. Пациентите бяха изследвани в различно време след операцията (медиана от 1220 дни за NGT, 244 дни за IGT и 153 дни за диабет тип 2). Нормални референтни стойности за инсулинова чувствителност и бета клетъчна функция са получени от група от 22 слаби, недиабетни пациенти. Клиничните и метаболитни характеристики на изследваните субекти са показани в Таблица 1. Допълнителна група от 25 пациенти със силно затлъстяване (13 мъже и 12 жени; 16 NGT, 1 IGT, 8 диабет тип 2; възраст 42 ± 10 години [средно ± SD ]; ИТМ 44 ± 6 kg/m 2), подложен на коремна хирургия по причини, различни от BPD (главно холецистектомия и коремна херния), беше включен, за да се провери дали самата хирургическа интервенция повлиява инсулиновата чувствителност и глюкозния толеранс. При тези субекти е извършена OGTT преди операцията и в рамките на 10 дни след операцията. Всички пациенти са получавали еднакъв режим на парентерално хранене (∼ 7100 kJ/ден) през първите 6 дни след операцията. Естеството и целта на разследването бяха обяснени на всички субекти, преди да са се съгласили да участват в проучването, което отговаря на указанията на комисията по етика на болницата.

Тази малабсорбтивна хирургична процедура [11] се състои от приблизително 60% дистална резекция на стомаха със закрепено затваряне на дуоденалната пън. Остатъчният обем на стомаха е около 300 ml. Тънкото черво се трансектира на 2,5 м от илео-цекалната клапа и дисталният му край се анастомозира с останалия стомах. Проксималният край на илеума, включващ останалото тънко черво (участващо в пренасянето на билио-панкреатичен сок, но изключен от транзита на храна), се анастомозира по начин от край до червата, на 50 cm близо до илео-цекалната клапа . Следователно общата дължина на абсорбиращото черво се намалява до 250 cm, крайните 50 cm от които, така нареченият общ канал, представлява мястото, където погълнатата храна и билио-панкреатичните сокове се смесват.

Състав на тялото

Теглото на тялото се измерва с точност до 0,1 kg с лъчева скала и височина с точност до 0,5 cm с помощта на стадиометър (Holtain, Crosswell, UK). Чистата телесна маса, в kg, се изчислява от общата телесна вода, определена чрез инжектиране на тритирана вода [12]. След това се изчислява мастната маса като разлика между телесното тегло и чистата телесна маса. Когато се определя много рано (до 1 месец) след операцията, телесният състав се измерва чрез електрическа биоимпеданс (Dietosystem, Милано, Италия).

При всеки пациент на изходно ниво и след операция се извършва стандартна 75-грама OGTT с вземане на кръвни проби на 0, 30, 60, 90, 120 и 180 минути. При някои тестове (седем от 64 теста при пациенти с BPD и 13 от 22 теста при слаби субекти) вземането на проби е спряно на 2 часа.

Евгликемично-хиперинсулинемична скоба

Чувствителността към периферния инсулин се оценява чрез евгликемично-хиперинсулинемична техника [13] при подгрупа от пациенти с BPD (26 определяния преди BPD и 18 след BPD). След въвеждане на канюла в дорзална вена на ръката за вземане на проби от артериализирана венозна кръв и друга в предтекубиталната ямка на контралатералната ръка за инфузии, субектите почиват в легнало положение поне 1 час. Те бяха поставени с една ръка, затоплена в нагрята въздушна кутия, настроена на 60 ° C, за да се получат артериализирани кръвни проби. Инсулинова чувствителност, като общото усвояване на глюкоза, медиирано от инсулин (М стойност, в микромола на минута на килограм чиста телесна маса), беше определена по време на грундирана постоянна инфузия на инсулин от 240 pmol мин. -1 m -2. The М стойността е изчислена през последния 40-минутен период на скобата.

Инсулинова чувствителност и бета клетъчна функция

Инсулиновата чувствителност се изчислява от OGTT като орален индекс на глюкозна инсулинова чувствителност (OGIS) [14], като се използва 2-часовото OGIS уравнение. Този метод осигурява индекс на инсулинова чувствителност, който е оценка на глюкозния клирънс по време на евгликемично-хипергликемична скоба, изразен в милилитри в минута на квадратен метър телесна повърхност. В подгрупата на субектите, при които също е извършена скобата (44 теста), има силна корелация между М стойност и OGIS (r= 0,92, стр

Резултати

Толеранс към теглото и глюкозата

На изходно ниво в сравнение с субектите с постно контролиране, пациентите със затлъстяване имат по-високи средни плазмени концентрации на глюкоза по време на OGTT, като разликите са по-големи при IGT и пациенти с диабет тип 2 (Таблица 1). След операцията телесното тегло и ИТМ бяха значително намалени, но останаха по-високи от тези при слаби контролни субекти, особено при IGT и пациенти с диабет тип 2. За разлика от тях, средните плазмени концентрации на глюкоза вече не са по-високи от тези на слабите контролни субекти в групите с NGT, IGT или диабет тип 2.

Въздействието на операцията върху загубата на тегло силно зависи от времето. По този начин при пациентите, изследвани 3 месеца или повече след операцията, загубата на тегло е средно 37% (диапазон 12-53%). За разлика от това, загубата на тегло при пациенти, изследвани в рамките на 10 дни след BPD, е била най-много 6%. В групата пациенти като цяло относителната загуба на тегло беше силно и пряко свързана с времето, изминало от операцията (r= 0,83, стр Таблица 2 Инсулинова чувствителност и параметри на бета-клетъчната функция

нормалния

Инсулинова чувствителност при пациенти със силно затлъстяване преди (черни ленти) и след (сиви ленти) BPD и при сухи контролни субекти (излюпен бар). Барове представляват означава ± SEM

Ход на промените спрямо изходното ниво на телесното тегло (отворени кръгове, прекъсната линия) и инсулинова чувствителност (запълнени квадратчета, плътна линия) при пациенти със силно затлъстяване по различно време след операцията. Символи начертайте средния и интерквартилния диапазон за х-ос и средна стойност ± SEM за у-ос. The сенчеста зона представлява диапазона на инсулиновата чувствителност при сухи контролни субекти (средно ± 1 SD). Четирите групи включват: изходно ниво (н= 32), OGTT в рамките на 10 дни (н= 8), OGTT между 11 дни и 18 месеца (н= 10), OGTT повече от 18 месеца (н= 14) след операция

Хирургични пациенти без BPD

При групата пациенти, подложени на операция по причини, различни от BPD, загубата на тегло е 1,7 ± 1,9 kg (∼1%). Инсулиновата чувствителност не се променя (373 ± 80 срещу 368 ± 80 ml min −1 m −2 след операцията) и двете измервания на инсулиновата чувствителност бяха силно корелирани (r= 0,74, стр -1,2, r= -0,61, стр -2,6, r= -0,44, стр= 0,01), но двете отношения бяха значително (стр Фиг. 3

Промени в инсулиновата чувствителност и общата продукция на инсулин по време на OGTT при пациенти със силно затлъстяване (кръгове, NGT; диаманти, IGT; триъгълници, диабет тип 2) преди (попълнени символи) и след операция (отворени символи) и при сухи контролни субекти (излюпен квадрат). Символи начертайте средната стойност ± SEM за инсулиновата чувствителност и средния и интерквартилния диапазон за извеждане на инсулин

NEFA и адипокини

В началото изходните концентрации на NEFA и лептин са били по-високи при всички групи със затлъстяване в сравнение с постните контролни субекти, докато нивата на адипонектин са били по-ниски. След операцията и трите параметъра се подобриха значително до нива, които обикновено вече не се различаваха значително от тези на слабата контролна група (Таблица 3). Освен това, в групата със затлъстяване като цяло, индуцираните от хирургията промени в инсулиновата чувствителност са обратно свързани с промените в NEFA (r= -0,67, стр Таблица 3 NEFA и адипоцитни хормони

Дискусия

Нашите данни за бета-клетъчната функция не са пряко сравними с тези, получени в предишни проучвания [5, 8, 9], поради различните хирургични техники (варианти на вертикална лентова гастропластика) и тестове за бета-клетъчна функция (инфузии на аргинин и i.v. глюкоза). Тези проучвания установяват намаляване на плазмения инсулинов отговор и повишаване на инсулиновата чувствителност; индексът на диспозиция, изчислен като произведение на двата параметъра, беше или значително увеличен след операция [5], или непроменен [8, 9], което предполага подобрена или поддържана бета клетъчна функция. Въпреки това, правилната оценка на функциите на бета-клетъчните промени чрез параметри като индекса на разположение изисква параметрите на бета-клетъчната функция да бъдат независими от нивата на глюкозата и ясно свързани с инсулиновата чувствителност в контролна група [20]. В нашата кохорта от контролни субекти параметърът, който корелира с инсулиновата чувствителност, е общата продукция на инсулин, което обаче е индекс, който зависи в голяма степен от нивата на глюкозата. По този начин, въпреки че нашите открития след операцията показват повишена инсулинова чувствителност и намален секреторен отговор на инсулин към пероралната глюкоза (фиг. 3), точната оценка на степента на компенсация в групите не беше възможна.

По подобни причини настоящите резултати за бета-клетъчната функция не могат да бъдат директно сравнени с тези, получени при подобни пациенти, използващи i.v. глюкозен тест [7]. Това проучване показа, че бариатричната хирургия възстановява секрецията на инсулин от първа фаза. В нашия модел на бета клетки, параметърът, който е свързан с острия инсулинов отговор, а именно, чувствителността към скоростта, не е повлиян значително от лечението (Таблица 2). Това може да се дължи на недостатъчната мощност на OGTT за откриване на промени в острата секреция на инсулин [21], както се посочва и от голямата променливост на параметъра за чувствителност към скоростта (Таблица 2) и неговата умерена възпроизводимост [16], или до присъщата разлики между iv глюкозен тест и OGTT [19].

Както се очакваше от предишна работа [17–19], установихме силна обратна връзка между чувствителността към глюкоза на бета клетките и толерантността към глюкозата (като 2-часовата плазмена концентрация). Тази връзка се поддържа след операция, но става значително по-стръмна (фиг. 4), т.е. същата чувствителност към глюкоза на бета клетки е свързана с по-ниски нива на глюкоза и след операцията. Това вероятно отразява приноса на подобрената инсулинова резистентност към глюкозния толеранс. Всъщност бета-клетъчната глюкозна чувствителност и инсулиновата чувствителност заедно обясняват почти 70% от променливостта на средните плазмени концентрации на глюкоза. Използвайки уравнението за регресия, субект с инсулинова чувствителност на NGT групата, но бета клетъчната глюкозна чувствителност на диабетната група тип 2 би имал средно ниво на глюкоза 7,9 mmol/l, стойност в диапазона на тази за IGT субекти ( 7,7–10,3 mmol/l). Дали моделът на абсорбция на глюкоза, който изглежда пълен [22], е допълнителен определящ фактор за нивата на глюкозата, не може да се установи от резултатите от настоящото проучване.

Друго ново откритие на настоящото проучване е, че значителни подобрения в средните концентрации на глюкоза след OGTT (средно 3,5 mmol/l) и инсулиновата чувствителност са настъпили в рамките на дни след операцията, преди значителна загуба на тегло. Това ранно подобрение не може да бъде обяснено с промени в плазмените концентрации на NEFA, лептин или адипонектин на гладно, които са били минимални през първите 10 дни. Този ранен ефект изглежда не е свързан с неспецифични фактори, свързани с операцията, като рязко намаляване на приема на хранителни вещества. В действителност, в групата пациенти, които са претърпели коремна операция по причини, различни от BPD и са получили същия режим на хранене след операцията, чувствителността към инсулин, оценена по същата техника, използвана в настоящото проучване, не се различава 4-10 дни след хирургическа намеса в сравнение с преди операцията, нито толерансът към глюкозата е подобрен чрез операция. Очевидното ограничение на нашия експериментален дизайн е, че пациентите не са били изследвани последователно няколко пъти след операцията. Независимо от това, забележимо подобрение в инсулиновата чувствителност се наблюдава при всичките осем от изследваните пациенти в рамките на 10 дни след операцията (един с NGT, четири с IGT и трима с диабет тип 2).

Може да се предположи, че някой неизвестен регулатор на инсулиновата чувствителност е пряко засегнат от BPD. Във връзка с това трябва да се отбележи, че докато няколко хирургични техники оставят дванадесетопръстника на място, дуоденалният транзит е изключен в стандартния BPD. Всъщност изключването на дванадесетопръстника от алиментарен транзит се оказа решаващо за възстановяването на диабета при плъхове Goto-Kakyzaky [23]. По този начин, някои неизвестни досега вещества с инсулинови десенсибилизиращи свойства биха се произвели в дуоденалния тракт на тежко затлъстели лица при преминаване на хранителни вещества; шунтирането на храна надолу по течението към дванадесетопръстника би довело до спад в отделянето на такова вещество, с последващо бързо подобрение в действието на инсулина.

Не сме измервали класическите стомашно-чревни хормони, потенциално участващи в глюкозната хомеостаза (глюкозозависим инсулинотропен пептид, глюкагоноподобен пептид 1, грелин и други), за които е известно, че се променят след бариатрична хирургия и се предполага, че играят роля в повишаване на чувствителността към инсулин (напр. [24]). Тези хормони обаче не изглеждат вероятни кандидати, тъй като няма доказателства, че те могат да причинят драстични промени в инсулиновата чувствителност, каквито се наблюдават в това проучване. Ефектът върху функцията на бета клетките е възможен, от друга страна.

Остават отговори на няколко уместни въпроса. Първо, би било важно да се тества дали тежката нечувствителност към глюкоза към бета-клетки при тежко затлъстели пациенти с диабет тип 2 в крайна сметка се възстановява до нормалните нива. На второ място, не е ясно до каква степен моделът на тежко затлъстяване отразява патофизиологичните процеси, протичащи при умерено затлъстели или при затлъстели пациенти с IGT или диабет тип 2. И накрая, естеството и динамиката на предполагаемите фактори, освободени от горната част на стомашно-чревния тракт, трябва да бъдат изследвани чрез подходящи експериментални модели при животни и клиничен дизайн при хора.