• апо, аполипопротеин
  • CAC, калций на коронарните артерии
  • CETP, протеин за пренос на холестеролов естер
  • CRP, С-реактивен протеин
  • ССЗ, сърдечно-съдови заболявания
  • FFA, свободна мастна киселина
  • FH, фамилна комбинирана хиперлипидемия
  • ICAM, вътреклетъчна адхезионна молекула
  • IκB, инхибитор на κB
  • IL, интерлевкин
  • NF-кВ, ядрен фактор-кВ
  • PAI, инхибитор на плазминогенов активатор
  • SAA, серумен амилоид А
  • TNF, фактор на туморна некроза
  • TZD, тиазолидиндион
  • WBC, брой на белите кръвни клетки

С-реактивен протеин

В следдипломния курс на Американската асоциация по диабет, проведен в Ню Йорк на 5 февруари 2005 г., Алън Чайт (Сиатъл, Вашингтон) обсъжда С-реактивен протеин (CRP). Въпреки че може да не е толкова предсказващо за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), колкото холестерола, хипертонията и употребата на цигари (1), CRP изглежда е най-силният „нов“ рисков фактор, идентифициран досега, показващ по-голяма прогностична сила от хомоцистеин, интерлевкин (IL ) -6 (2) и други възпалителни маркери, като серумен амилоид А (SAA), чиито циркулиращи нива успоредни CRP и вътреклетъчна адхезионна молекула (ICAM) -1. CRP добавя прогностична информация на всички нива на риск въз основа на оценката на Framingham (3).

инсулиновото

Адипоцитът е друг важен компонент на възпалението. Мастната тъкан секретира възпалителни цитокини като TNF-α и IL-6, а нивата на CRP се увеличават с увеличаване на теглото. Нова концепция е, че затлъстяването води до инфилтрация на макрофаги в мастните тъкани, може би поради действието на фактори, произведени от самите адипоцити, като макрофагите, а не адипоцитите, произвеждат някои от обикновено измерваните възпалителни цитокини (19). В този изглед макрофагите могат да произвеждат фактори като TNF-α, причиняващи инсулинова резистентност, докато и макрофагите, и адипоцитите произвеждат фактори, които увеличават синтеза на чернодробна CRP, като IL-6.

Атеросклерозата се ускорява както директно от ефектите на цитокините върху ендотелните клетки, така и индиректно от ефектите на цитокините върху черния дроб, причинявайки повишено производство на CRP и свързани фактори (20). CRP индуцира молекули на адхезия на ендотелните клетки и увеличава ендотелните клетъчни моноцитни хемоаттрактанти протеин-1 (21), инхибира синтеза на азотен оксид (22), увеличава експресията на инхибитор на плазминогенен активатор (PAI) -1 (23) и води до ендотелна дисфункция (24), с мишки, склонни към атеросклероза, свръхекспресиращи CRP, показващи доказателства за повишена атеросклероза (25). По същия начин има доказателства, че SAA може да бъде медиатор на атеросклероза. HDL частиците, съдържащи SAA, а не аполипопротеин (апо) А1, показват придържане към съдови протеогликани чрез свързващата област на SAA, което предполага съществуването на „възпалителен HDL“ (26).

Няма консенсус относно съществуването на „уникален дефект на молекулярно ниво“ в метаболитния синдром, като Тарантино посочва, че това може да е просто „епидемиологичен конструкт“, с увеличена обиколка на талията и дислипидемия като основни съставки. Висцералните и подкожните мазнини се различават по липолитичен отговор на катехоламини, като висцералните мазнини имат повишени адренергични рецептори, по-ниска инсулинова чувствителност и променени адипокини. Затлъстяването с излишни висцерални мазнини се свързва с намален адипонектин, докато затлъстелите хора с нормални висцерални мазнини имат нормални нива на адипонектин, а ниският адипонектин и високите висцерални мазнини са независимо свързани с ниския HDL холестерол (84). В HPFS (Проследяващо проучване на здравните специалисти) ниският адипонектин прогнозира повишен 6-годишен риск от инфаркт на миокарда, контролиращ възрастта, упражненията, цигарите, CRP, ИТМ, A1C, кръвното налягане, алкохола и диабета, с връзката между адипонектин и HDL холестерол, обясняващи част от асоциацията (85). Основен въпрос, базиран на тези съображения, е дали по-доброто разбиране на взаимовръзката между адипонектина и възпалението ще доведе до по-добро разбиране и лечение на метаболитния синдром.

Нови концепции за инсулиновите (и свързаните с тях) рецептори

На среща на Metropolitan Diabetes Society, Ню Йорк, Ню Йорк, 5 април 2005 г., Pierre Demeyts (Gentofte, Дания) обсъди аспекти на действието на инсулина въз основа на сегашното разбиране за разширяващата се физиологична роля на инсулина и инсулиновия рецептор. Инсулинът се състои от А- и В-верига и принадлежи към семейство от 10 пептида, присъстващи в човешкия геном, IGF-1 и -2, и седемте свързани с релаксин пептиди. Последната група хормони имат G-свързана рецепторна система, която е напълно различна от тирозин киназните рецептори за инсулин и IGF-1 и -2. Инсулиноподобни молекули се намират в царствата на гръбначните и безгръбначните, като Bombyxin е свързан с инсулина невросекреторен пептид, присъстващ в безгръбначни като копринения молец, Bombyx mori.

Понастоящем са идентифицирани общо 19 различни рецептора на човешка тирозин киназа, всички от които имат свойството да проявяват биологична активност при взаимодействието на два активирани рецептора, въпреки че съществуват само инсулиновият рецептор, IGF-1R и свързаният с инсулиновия рецептор рецептор в неактивирано състояние са идентифицирани като димери. Инсулиновият рецептор има А и В изоформи; първият играе роля в ембриогенезата и онкогенезата. Изоформите на инсулиновия рецептор A и B и IGF-1R съществуват върху различни клетки, като има и хибридни рецептори с димери на два от трите пептида. Мишките, които не експресират инсулиновия рецептор, развиват тежка хипергликемия с кетоацидоза, докато тези, които нямат IGF-1R, имат силно забавяне на растежа (86). Важен въпрос, който може да бъде разрешен чрез анализ на молекулярната конфигурация на инсулина и IGF-1, е защо IGF-1 не се свързва силно с инсулиновия рецептор.

Демейц разгледа връзката между действието на инсулина и стареенето. Смъртта е резултат от увеличаване на системното молекулярно разстройство, което до този момент се оказа неизбежно. Концептуално този процес може да бъде регулиран от два набора гени, тези, контролиращи възстановяването на ДНК и антиоксидантната защита, и вредните гени, насърчаващи увреждането на ДНК и оксидантния стрес; от еволюционна гледна точка, последните трябва да са имали полза в ранния живот, за да присъстват често, въпреки склонността им да причиняват вреда в по-напреднала възраст.

Инсулиновият рецептор също е древна молекула със свързани рецептори, намиращи се в целентерати, насекоми, коремоноги и прохордати (87). Безгръбначен инсулинов рецептор, който е бил обект на голям интерес, е този на нематода Caenorhabditis elegans, който е широко използван в биологични, биохимични и генетични изследвания. C. elegans е с дължина ~ 1,5 mm, с 20 000 гена, открити в шест хромозоми. При този вид системата инсулин – IGF-1 регулира дълголетието, което се проявява чрез две форми - краткотрайна репродуктивна форма за възрастни и дълготрайна форма на дауер. При условия на недостиг на храна ниската инсулиноподобна сигнализация причинява развитие на последната ларвна форма, с прекратяване на храненето и развитие на дебела околна кутикула (88).

C. elegans има 38 инсулиноподобни пептида и експресира пептид, daf-16 (89), аналогичен на реагиращия на инсулин гръбначен пептид лисица (forkhead транскрипционен фактор) 01. C. elegans инсулиноподобните лиганди се секретират от специфични вкусови и олефакторни неврони, предлагащи процес на обратна връзка между репродуктивната и сензорната системи при този вид, може би обясняващи аспекти на инсулиновата сигнализация при гръбначните животни.

Демейц предположи, че сигнализирането за инсулин при гръбначните животни може да е свързано с антимикробни и антиоксидантни фактори. Изследвания върху гризачи показват, че намалената IGF сигнализация е свързана със забавено стареене (90). При хората дългият живот е свързан с по-голяма инсулинова чувствителност (91). Други функции на инсулиновата система при хората включват нейните действия в мозъка (92), с доказателства за роли, свързани с ученето и паметта и за увреждане на тези функции при болестта на Алцхаймер (93), както и нов набор от възможни анти -възпалителни и антиатеросклеротични роли (94).

По този начин разбирането на действията на инсулина ще бъде все по-важно при различни патофизиологични състояния, включително диабет, атеросклероза, стареене и мозъчна функция.