ПРЕГЛЕД: Какво трябва да знае всеки практикуващ за вродената тромбофилия

Сигурни ли сте, че вашият пациент има вродена тромбофилия? Какви са типичните находки за това заболяване?

Най-честите признаци и симптоми на вродена тромбофилия са свързани с анатомичното място на венозно тромбоемболично събитие и включват хипертония, анемия, тромбоцитопения и кръв в урината при тромбоза на бъбречна вена; раздразнителност, припадъци и/или черепни невропатии при церебрална синовенозна тромбоза; и подуване на периферни крайници със или без обезцветяване при дълбока венозна тромбоза на крайниците (DVT). Въпреки че белодробната емболия е рядка при новородените, симптомите и признаците включват тахипнея, необяснима дихателна недостатъчност/дистрес и необяснима белодробна хипертония. Свързаната с катетър артериална тромбоза на крайника или аортата може да се прояви с едностранно или двустранно обезцветяване на долните крайници, прохлада и намалени импулси.

тромбофилия

Кои са по-рядко неонаталните прояви на вродена тромбофилия?

Други места за новородена венозна тромбоемболия включват порталната венозна система (проявяваща се с тромбоцитопения и/или типични находки от портална хипертония, включително гастроезофагеално варикозно кървене). В допълнение, доста често срещаната тромбоза на бъбречните вени понякога може да бъде усложнена от надбъбречен кръвоизлив (вторичен при исхемично увреждане), със свързани признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност.

Вродена тромбофилия може да се наблюдава и при неонатален артериален исхемичен инсулт, който обикновено се проявява с припадъци, а понякога и с фокални неврологични дефицити. Макар и доста често във връзка с централна венозна катетеризация в близост до сърцето или при сложни вродени сърдечни заболявания (особено следоперативно), появата на интракардиална тромбоза обикновено е асимптоматична и се открива случайно при ехокардиография; обаче, свързаната с катетъра тромбоза на дясното предсърдие понякога се представя като неизправност на катетъра (т.е. невъзможност за вливане или изтегляне назад).

Детето или юношата с окултна история на вродена тромбофилия

Понякога диагностичното радиологично изобразяване при дете или юноша с остра дълбока венозна тромбоза на долните крайници може да разкрие азиготна трансформация или обширна колатерализация в условията на атретична долна куха вена, с отдалечена анамнеза за кавална кавализация в неонаталния период. Поради венозно състояние с нисък поток такива деца и юноши вероятно са изложени на повишен риск от повтаряща се дълбока венозна тромбоза в долната венозна система, а също така могат да проявят признаци и симптоми на хронична венозна недостатъчност, включително подуване на долните крайници, дерматит на венозен застой, или (при тежки случаи) язва на венозен застой.

Какво друго заболяване/състояние споделя някои от тези симптоми?

Някои от признаците и симптомите на тромбоза на бъбречните вени също могат да бъдат причинени от пиелонефрит; по същия начин тези на мозъчната синовенозна тромбоза могат да бъдат подобни на менингоенцефалит, а тези на белодробната емболия могат да бъдат подобни на пневмония или бронхопулмонална дисплазия.

Какво е причинило развитието на това заболяване по това време?

Неонаталният период е един от върховете на венозна тромбоемболия в педиатричната възрастова граница и се дължи най-вече на съпътстващи състояния като системна инфекция, централна венозна катетеризация и вродено сърдечно заболяване. Триадата на Virchow (венозен застой, ендотелно увреждане и хиперкоагулируемо състояние) е полезна при насочването на клинициста да идентифицира пермисивни рискови фактори за венозна тромбоемболия при новороденото.

Например, аномалия на Ебщайн и синдром на хипопластично ляво сърце могат да причинят венозен застой съответно в дясната и лявата камера; централната венозна катетеризация може да причини фокално ендотелно увреждане на мястото на върха на катетъра и може също да причини венозен застой по дължината на катетъра от препятствие в кръвния поток; и химиотерапията при детска остра лимфоцитна левкемия може да предизвика ендотелни увреждания и придобита хиперкоагулабилност.

По-рядко, при липса на клинични протромботични рискови фактори, тежките вродени тромбофилии (напр. Хомозиготен протеин С или дефицит на антитромбин) могат да причинят спонтанна венозна тромбоемболия вътреутробно или в перинаталния период.

Какви лабораторни изследвания трябва да поискате за потвърждаване на диагнозата? Как трябва да тълкувате резултатите?

Подходящата роля и обхват на диагностичното изследване на тромбофилия е силно обсъждана и се подкрепя повече от опит, отколкото от висококачествени доказателства за клинична полезност. Цялостното тестване може да включва активност на протеин С (хромогенен анализ), антитромбинова активност (хромогенен анализ), свободен протеин S антиген (ензимно-свързан имуносорбентен анализ [ELISA]), ниво на хомоцистеин, активност на фактор VIII (едностепенно, активирано частично тромбопластиново време [ анализ на съсирването, базиран на aPTT], активиран протеинов С екран за устойчивост (анализ на съсирването) с рефлекторно тестване за фактор V вариант на Leiden (полимерна верижна реакция [PCR]), когато е положителен, протромбин G20210A вариант PCR; лупус антикоагулант (разредено време на отровата на отровата на гадюка); антикардиолипинови IgG и IgM (ELISA); β2 гликопротеин I IgG и IgM (ELISA) и хомоцистеин (мас спектрометрия).

В допълнение, панелът с пълна кръвна картина и дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC) (протромбиново време [PT], aPTT, фибриноген, D-димер) са полезни при разпознаването на безопасността на антикоагулационната терапия. Тромбоцитопенията, хипофибриногенемията или необяснимо удължаване на PT или aPTT може да изискват кръвен продукт, прясно замразена плазма или криопреципитатна поддръжка (според случая на специфичната аномалия), за да се увеличи безопасността на антикоагулацията при венозна тромбоемболия при новороденото. (Вижте също раздел за лечението, по-долу.)

D-димерът може също да бъде полезен инструмент за наблюдение като сурогатен маркер за терапевтична ефикасност, като мярка за степента на потискане на коагулационното активиране и генерирането на тромбин - особено в условията на тежки състояния на тромбофилия като протеин С, протеин S или дефицит на антитромбин.

Биха ли били полезни проучванията за изображения? Ако да, кои?

Рентгенологичното изобразяване е от решаващо значение за окончателната диагноза на венозна или артериална тромбоемболия при новороденото. Подходящите условия зависят от анатомичното място на засягане. За дълбока венозна или артериална тромбоза на крайниците, ултрасонографията с Доплер (и маневра на компресия, в случай на венозна тромбоза) е прагматичният и съвременен златен стандарт, въпреки че исторически контрастната венография и артериографията са златните стандарти.

Компресионната ултрасонография е възможна и при новороденото с по-централно участие, включително долната куха вена, поради размера и свиваемостта на тези структури при новороденото. Въпреки това, за вени, които се намират зад костни структури (напр. Части от субклавиалната вена), често се изисква магнитно-резонансна венография (MRV) или компютърна томография с венография (CTV) на мозъка.

Церебралната синовенозна тромбоза се изобразява чрез MRV или CTV на мозъка (последният излага новороденото на радиация, докато първият често изисква седация). Белодробната емболия се изобразява чрез спирална КТ ангиограма. Интракардиалната тромбоза се диагностицира чрез ехокардиография.

Окончателната рентгенологична диагноза на тромбоза на бъбречна вена е предизвикателна и обикновено ултрасонографията с Доплер само подсказва диагнозата въз основа на резистивни индекси, а не на разкриване на интраваскуларен тромб. Артериалният исхемичен инсулт се изобразява оптимално чрез ядрено-магнитен резонанс (MRI) на мозъка с дифузионно претеглено изображение и MR артериография на мозъка и шията.

Потвърждаване на диагнозата

Не съществуват алгоритми за клинично решение за вродена тромбофилия, които да са подкрепени с висококачествени доказателства. Тъй като честотата на венозната тромбоемболия и артериалният исхемичен инсулт остават ниски при новородените, въпреки че този период е пик на честотата през педиатричния възрастов диапазон, клиничното съмнение за тези прояви на вродена тромбофилия е подходящо ниско при повечето новородени. Диагностичната оценка (както е обсъдено по-горе) се основава на специфични признаци и симптоми и често включва преследване на по-често срещани диагнози преди изследване за тромбоемболия.

Ако можете да потвърдите, че пациентът има вродена тромбофилия, какво лечение трябва да започне?

Антикоагулантната терапия е стандартът на грижи за новородената венозна тромбоемблизъм, макар и да не се подкрепя от висококачествени доказателства, като се има предвид липсата на клинични проучвания към настоящия момент. При артериалната тромбоза антитромбоцитната терапия (напр. Аспирин, 3-5 mg/kg веднъж дневно) е основата на терапията, въпреки че антикоагулацията често се използва първоначално по време на острия период - а в случаите на исхемия - насочената с катетър тромболитична терапия често се обмисля (особено при обстоятелства, при които катетърът все още не е отстранен).

Острата антикоагулация обикновено използва нефракциониран хепарин (UFH), прилаган при новородени като начална болусна доза от 75-100 U/kg интравенозно, последвана от непрекъсната инфузия при начална доза от приблизително 28 U/kg/час (коригирана за постигане на анти - ниво на активност на фактор Ха от 0,35-0,7 U/ml, измерено 6-8 часа след започване на инфузията).

Когато клинично рискът от кървене е нисък, последващата антикоагулантна терапия в термина новородено обикновено използва хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH), най-често еноксапарин, при начална доза 1,5-1,7 mg/kg подкожно на всеки 12 часа (коригирана за постигане на ниво на активност на антифактор Xa от 0,5-1,0 U/ml, измерено на 4 часа след първата или втората доза).

Докато недоносените новородени обикновено изискват по-високи дози на килограм UFH и LMWH за постигане на целевите нива на активност на анти-фактор Xa, повишеният риск от вътречерепен кръвоизлив при недоносени новородени всъщност може да оправдае по-ниски начални дози от термина новородено, при внимателно наблюдение и постепенно титруване към нивата на целите.

Варфаринът е рядко осъществим при кърмачета. Конвенционалната продължителност на терапията е 3 месеца за новородена венозна тромбоемболия, възникваща в условията на идентифицируем преходен клиничен тригер и при липса на тежка вродена тромбофилия (напр. Хомозиготен протеин С, протеин S или дефицит на антитромбин); настоящите насоки обаче предлагат да се вземе предвид съкратената продължителност на антикоагулацията, например 6 седмици. Въпросът за продължителността на антикоагулацията за провокирана венозна тромбоемболия при новородени и по-големи деца в момента се изследва чрез многонационалното проучване Kids-DOTT (NCT NCT00687882).

При неонатален артериален исхемичен инсулт, възникващ перинатално, най-често не се налага антитромботична терапия (при липса на тежка вродена тромбофилия или вродено сърдечно заболяване). При артериален исхемичен инсулт, възникващ в късния неонатален период, често се използва аспирин (в дози от 4 mg/kg перорално веднъж дневно) при липса на вродено сърдечно заболяване, а антикоагулацията често се използва, когато оценката предполага наличие на кардиоемболична причина.

Пероралните директни инхибитори на фактор IIa и фактор Ха са одобрени за лечение на венозна тромбоемболия при възрастни и в момента се изследват в педиатрични клинични проучвания.

Какви са неблагоприятните ефекти, свързани с всеки вариант на лечение?

Кървенето е най-честият неблагоприятен ефект от антикоагулантната или антитромбоцитната терапия. UFH също се свързва (рядко) с индуцирана от хепарин тромбоцитопения, която създава висок риск от прогресивна/рецидивираща тромбоза поради мощно активиране на коагулацията. Дългосрочната употреба на UFH също е свързана с остеопороза. LMWH също се свързва с индуцирана от хепарин тромбоцитопения, но по-рядко от UFH.

Алергичните реакции са редки. Аспиринът (използван в някои случаи на артериален исхемичен инсулт) също е свързан с риск от кървене. Възможно е да се появят алергични реакции към аспирин. В допълнение, активният грип представлява теоретичен риск за синдрома на Reye (характеризиращ се с чернодробна недостатъчност) и поради тази причина се препоръчват ежегодни инжекции срещу грип, докато пациентът приема хронично аспирин - въпреки че този синдром в историята е свързан с много по-високи дози аспирин от Понастоящем се използва (3-5 mg/kg веднъж дневно) за артериален исхемичен инсулт или друга артериална тромбоза.

Какви са възможните резултати от вродената тромбофилия?

Резултатите от новородената венозна или артериална тромбоемболия отчасти зависят от анатомичното място на засягане. Резултатите от DVT на крайниците включват белодробна емболия, смърт (често поради основно заболяване или фатална белодробна емболия), повтаряща се тромбоза, клинично значим кръвоизлив, свързан с антикоагулантна терапия, и посттромботичен синдром (PTS). PTS е синдром на хронична венозна недостатъчност след DVT на крайника.

Артериалната тромбоза на крайника може понякога да доведе до гангрена на крайника или дисталните му части, което налага ампутация; алтернативно, това може рядко да доведе до намален растеж на крайник, причинявайки несъответствие между дължината и размера на крайника.

Рискът от рецидивираща венозна тромбоемболия е приблизително 10% на 2 години, като повечето повтарящи се събития се появяват през първите 6 месеца. Рискът от рецидив е по-висок при деца с непровокирани/спонтанни първи събития или тежки състояния на тромбофилия (напр. Хомозиготен протеин С, протеин S или дефицит на антитромбин) и по-нисък при деца без тежка тромбофилия, при които първото събитие е свързано с преходна клинична ситуация рисков фактор (като централен венозен катетър при дете с бактериемия).

Рискът от клинично значимо кървене е средно 2% при деца, получаващи конвенционален 3- до 6-месечен курс на терапевтична антикоагулация (напр. 3 месеца за първа провокирана венозна тромбоемболия и 6 месеца за първа непровокирана венозна тромбоемболия). PTS се появява при приблизително 25% от децата след тромбоемболия на крайниците и обикновено се състои от периодично подуване и дискомфорт на засегнатия крайник при продължителна употреба/активност, но в тежки случаи може да включва венозен застой дерматит и улцерация.

При специални обстоятелства (специфични за мястото), като тромбоза на бъбречна вена, дългосрочните резултати, различни от рецидивираща тромбоза/белодробна емболия, могат да включват хронична хипертония и бъбречна недостатъчност (особено в условията на двустранно участие). Резултатите от церебралната синовенозна тромбоза могат да включват вътречерепна хипертония и свързана с това загуба на зрение, както и фокални неврологични дефицити при определени обстоятелства. При тромбоза на порталната вена резултатите могат да включват портална хипертония и свързано гастроезофагеално варикозно кървене.

Терапевтичната антикоагулация е настоящият стандарт на грижи, както беше обсъдено по-горе. Смята се, че рискът от клинично значимо кървене е по-голям от риска от повтаряща се венозна тромбоемболия (включително белодробна емболия) през първите няколко седмици до месеци след остра венозна тромбоемболия при повечето новородени. За разлика от това, до 3 месеца след остър венозен тромбоемболизъм, свързан с преходно клинично задействане при деца без тежка тромбофилия, рискът от кървене може да бъде по-висок от риска от повтаряща се венозна тромбоемболия и следователно конвенционалната продължителност на антикоагулантната терапия е 3 месеца при този най-чест сценарий на новородена венозна тромбоемболия.

Какво причинява това заболяване и колко често е то?

Причините за новородената венозна тромбоемболия са разгледани по-горе. Тези причини могат да бъдат осмислени в триадата на Вирхов: венозен застой, ендотелни увреждания и хиперкоагулируемо състояние. Примерите включват венозен застой от нарушено венозно връщане при някои вродени сърдечни заболявания, ендотелни увреждания от централна венозна катетеризация и хиперкоагулируемо състояние от придобит антикоагулантен дефицит при сепсис.

Бимодалните пикове в честотата на венозна тромбоемболия в педиатрията се наблюдават в неонаталния и юношеския период. Общата честота на венозна тромбоемболия при новородени е приблизително 1 на 10 000.

Какви усложнения може да очаквате от заболяването или лечението на заболяването?

Усложненията на кървенето и дългосрочните резултати от новородената венозна тромбоемболия са разгледани по-горе.

Налични ли са допълнителни лабораторни изследвания; дори някои, които не са широко достъпни?

Анализът за генериране на тромбин (не е широко достъпен) или други тестове за глобална коагулация, оценяващи цялостната коагулативна или фибринолитична функция, в крайна сметка могат да осигурят по-рационален подход към панел от индивидуални тестове и могат да разкрият тромбофилия, която не е идентифицирана от отделни тестове; обаче ролята на такива анализи все още не е обоснована.

Как може да се предотврати вродената тромбофилия?

Предвид риска от кървене с антикоагулант (към който новородените могат да бъдат особено уязвими, особено недоносените новородени) и предвид ниската честота на заболяването, не са разработени безопасни и ефективни стратегии за първична превенция. Ранното диагностициране на венозна тромбоемболия или артериален исхемичен инсулт може да предотврати неблагоприятни дългосрочни резултати, но предотвратяването на инцидентни венозни тромбоемболии или артериален исхемичен инсулт остава неуловимо. Централните венозни катетри трябва да бъдат премахнати веднага щом вече не са необходими за грижите за новороденото.

Какви са доказателствата?

Възможностите за управление и стандартите за грижи се извеждат основно от консенсусни препоръки (напр. Американски колеж на гръдните лекари).

Monagle, P, Chan, AK, Goldenberg, NA. „Американски колеж на гръдните лекари. Антитромботична терапия при новородени и деца: Антитромботична терапия и профилактика на тромбоза, 9-то издание: Американски колеж на гръдните лекари Насочени на доказателства насоки за клинична практика ”. Гръден кош. об. 141. 2012. стр. E737S-801S.

Текущи противоречия по отношение на етиологията, диагнозата, лечението

Остават ключови въпроси относно видовете антикоагулационни средства, продължителността на антикоагулацията и ролята на острата тромболитична терапия при новородени с венозна тромбоемболия.

Goldenberg, NA, Takemoto, CM, Yee, DL. „Подобряване на доказателствата за антикоагулантни терапии за венозна тромбоемболия при деца: ключови предизвикателства и възможности“. Кръв. об. 126. 2015. с. 2541-7.

Нито един спонсор или рекламодател не е участвал, одобрил или платил за съдържанието, предоставено от Support Support in Medicine LLC. Лицензираното съдържание е собственост и защитено от DSM.