Ричард С. Легро

1 Катедра по акушерство и гинекология, Медицински колеж на държавния университет в Пенсилвания, Хърши, Пенсилвания

Резюме

Изглежда, че днес в света има епидемия от затлъстяване и синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ). Въпреки това, затлъстяването само по себе си не е част от фенотипа в много части на света. Затлъстяването вероятно не е причина за СПКЯ, както показва високото разпространение на СПКЯ сред относително тънки популации. Затлъстяването обаче влошава много аспекти на фенотипа, особено сърдечно-съдови рискови фактори като непоносимост към глюкоза и дислипидемия. Също така се свързва с лош отговор на лечението на безплодие и вероятно повишен риск от усложнения при бременност при онези жени, които забременеят. Въпреки че повечето лечения на затлъстяване, с изключение на бариатричната хирургия, постигат умерено намаляване на теглото и подобрения във фенотипа PCOS, насърчаването на загуба на тегло при затлъстелия пациент остава една от първите терапии. Необходими са обаче допълнителни проучвания, за да се идентифицират най-добрите лечения и ролята на терапиите за начин на живот при жени с нормално тегло с PCOS е несигурна.

Епидемията от затлъстяване в развития свят ни връхлита неочаквано, докато не се превърне в основен световен проблем за общественото здраве днес. По пътя едно неясно ендокринно разстройство, известно като синдром на поликистозните яйчници (PCOS) също ни изненада. Откъде, питаме се, е дошъл целият този PCOS и, което е по-важно, какво трябва да направим по въпроса?

Общият възход и на двамата ни накара да ги свържем по някакъв причинно-следствен начин. Тъй като жените стават по-дебели, те стават по-ерутирани с по-малко мензис; епидемиите вървят ръка за ръка. Тази концепция, ако е вярна, би информирала както за лечението, така и за предотвратяването на разстройството (т.е. лечение на СПКЯ със загуба на тегло и предотвратяване, като се опита да поддържа юноши и млади възрастни с нормално тегло).

Това е привлекателна концепция, но може би твърде проста за такова сложно и хетерогенно разстройство като СПКЯ. Тази статия изследва алтернативната хипотеза, по-специално, че затлъстяването не причинява СПКЯ и следователно лечението на затлъстяването е малко вероятно да „излекува“ СПКЯ. Затлъстяването ясно модифицира фенотипа на СПКЯ, особено метаболитно, и притъпява отговорите на лечението, особено лечението на безплодието. Тази статия признава неблагоприятните метаболитни ефекти на затлъстяването върху фенотипа на СПКЯ. Съобщението за вкъщи обаче не е да се игнорира затлъстяването, когато то се проявява с PCOS, а по-скоро да не се игнорира PCOS, което се проявява със затлъстяване.

Връзка между затлъстяването и СПКЯ: Влияние на времето и местоположението

Постулатите на Кох са разработени, за да докажат причинно-следствената връзка между конкретен микроб и болест. Те могат да бъдат адаптирани към връзката между затлъстяването и СПКЯ. Затлъстяването се придобива чрез промени в диетата и начина на живот, които се придобиват чрез контакт с другите в нашето общество. Първият постулат по този начин перифразира затлъстяването, тъй като придобитият инфекциозен агент ще гласи: „Затлъстяването трябва да бъде в изобилие при всички страдащи от болестта, но не и в тънки здрави организми.“ Очевидно обаче СПКЯ се среща често при слаби жени.

Оригиналното описание на Stein и Leventhal отбелязва връзката на затлъстяването с комбинацията от ановулация, хирзутизъм и поликистозни яйчници. 1 Въпреки това, макар и достатъчно, не беше необходимо за фенотипа. Много от първоначалните жени с така наречения синдром на Stein-Leventhal са слаби. Преобладаването на доказателства, тъй като предполага, че жените с СПКЯ са толкова слаби или дебели, колкото останалите жени в околното население. Най-добрите примери са да разгледаме класическите изследвания на СПКЯ от Сам Йен и съавт. От 60-те и 70-те години, където средното тегло на жените с СПКЯ е 2,3 Тези жени са с нормално тегло до най-доброто наднормено тегло. С натрупването на тегло в Америка, нарастваха и жените с СПКЯ, така че към 21-ви век жените с СПКЯ нарастват заедно с останалата част от обществото. Например средният ИТМ на жените е бил 35 в две големи многоцентрови проучвания за лечение на жени с СПКЯ, едно проведено през 90-те години с троглитазон 4 и едно през 2000-те с метформин и кломифен. 5 И двете проучвания набират субекти въз основа на необяснима хиперандрогенна хронична ановулация.

Тази хипотеза може да бъде изследвана чрез разглеждане на скорошни проучвания за разпространение на СПКЯ в неселектирана популация в Съединените щати (фиг. 1) или в различни популации по целия свят (таблица 1) и средния ИТМ или теглата при тези засегнати жени с СПКЯ. Малко са проучванията, които проспективно са изследвали неселектирана популация от жени. Проучванията на групата Azziz, които систематично фенотипизират жени, кандидатствали за работа в академичен здравен център (за разлика от тези, които се представят в клиники) 6,7, елиминират голяма част от пристрастията към селекцията, която всяко клинично проучване би въвело (т.е. жените с СПКЯ са по-склонни да търсят медицинско лечение поради хирзутизъм, менструални нарушения, безплодие, затлъстяване и др.). При неселектирана популация увеличаването на ИТМ има минимален ефект върху разпространението на СПКЯ (фиг. 1). 8 Когато приемаме, че други проучвания на разпространението могат да бъдат погрешни поради различна степен на пристрастие към подбора, ние отбелязваме, че разпространението на PCOS има тенденция да бъде доста постоянно, докато теглото и ИТМ варират значително. Тези тегла и ИТМ обикновено отразяват тези на жените от по-голямата популация.

спкя

Преобладаване на синдрома на поликистозните яйчници (PCOS) чрез категория индекс на телесна маса (BMI) в неселектирана група жени, кандидатстващи за работа в академичен здравен център в югоизточната част на САЩ. Адаптиран от Yildiz et al. 8

маса 1

Индекс на телесна маса при жени със и без синдром на поликистозните яйчници по света, както се съобщава в проучвания за разпространението на неселектирани популации

Клинична хиперандрогения и/или хиперандрогенемия

Изключване на други свързани нарушения като хиперпролактинемия, аномалии на щитовидната жлеза

СПКЯ, синдром на поликистозните яйчници; ИТМ, индекс на телесна маса; NA, не е приложимо; FT, свободен тестостерон; LH, лутеинизиращ хормон.

Тези проучвания също така подчертават объркващите ефекти на диагностичните критерии върху фенотипа на СПКЯ. 9 Многобройни проучвания вече потвърдиха, че диагностичните критерии, които се фокусират върху поликистозните яйчници, или с хиперандрогения, или с олигоменорея, са склонни да идентифицират по-тънка популация и с по-ниско разпространение на метаболитни аномалии като хипергликемия, дислипидемия или хипертония. 10–12 Поликистозните яйчници са често срещани, ако не и нормални при по-младите жени. 13 Следователно диагностичната схема, която прекалено разчита на наличието на поликистозни яйчници, вероятно ще идентифицира по-млада популация, която вероятно е по-здрава и по-тънка. Увеличаването на възрастта през репродуктивните години остава една от най-значимите асоциации или предсказатели за увеличаване на теглото, както и развитието на основни заболявания като сърдечно-съдови заболявания и рак.

Какви са механизмите, чрез които затлъстяването причинява СПКЯ?

Затлъстяването е свързано с анормална функция на оста хипоталамус-хипофиза-яйчници (HPO) чрез множество механизми, които допринасят за развитието на СПКЯ. Въпреки че често е трудно в ендокринната система за обратна връзка да се изолират единични влияния, тъй като всички участници в цикъла могат да бъдат засегнати, изследвам всеки компонент на цикъла за обратна връзка, като признавам, че ефектите вероятно са интерактивни и в някои случаи адитивни.

Ефекти на яйчниците

Затлъстяването е свързано с инсулинова резистентност и компенсаторна хиперинсулинемия. Доказано е, че инсулинът служи в културата като ко-гонадотропин за стимулиране на производството на андроген в яйчниците. 14 Няколко тежко инсулиноустойчиви хиперинсулинемични състояния при жените са свързани с подчертана хиперандрогенемия, като лепрауханизъм. 15 Малки увеличения на циркулиращите яйчникови андрогени са отбелязани при инсулинови инфузии при жени с нормални яйчници, 16 както и когато жените с диабет тип 1 се лекуват с инсулин. 17 Прилагането на антидиабетни лекарства, които понижават нивата на инсулин или подобряват инсулиновата чувствителност, е свързано с намаляване на нивата на андроген в циркулацията и повишаване на честотата на овулация. 4,18

Множество други растежни фактори и възпалителни фактори се увеличават при затлъстяване и могат допълнително да стимулират излишното производство на андроген в яйчниците или да инхибират ароматизацията на андрогените до естрогени. 19.

Хипоталамо-хипофизарни ефекти

Затлъстяването е свързано с множество фактори, които могат да повлияят на хипоталамусната хипофизна функция. Инсулиновата резистентност и/или хиперинсулинемията са свързани с директни хипоталамусни ефекти, които могат да благоприятстват нарушената секреция на гонадотропин. 20 Затлъстелите мишки със селективен нокаут на инсулиновия рецептор в хипофизата имат разделителна способност за нормална секреция на гонадотропин и подобрена плодовитост, което предполага пряка роля за инсулиновото действие при СПКЯ. 21 Такива експерименти очевидно са по-трудни за провеждане при хора, но има множество други механизми, чрез които затлъстяването може да повлияе на функцията на HPO.

Приходите от адипокини като лептин са ключови за контролирането на овулаторната функция. Това е добре илюстрирано от примера на нервна анорексия или аменорея на хипоталамуса, където секрецията на гонадотропин се потиска със съответна загуба на овулаторна функция. Фактът, че заместването на лептин сам по себе си може да доведе до възобновяване на секрецията на гонадотропин, фоликуларно развитие и в някои случаи овулация при жени с хипоталамусна аменорея подкрепя пряката роля на маркерите на мастния и енергиен метаболизъм върху репродуктивната функция. 22 Има по-малко изследвания за ефекта от хранителното поведение и такива хормони, отделяни по време на храносмилането като инкретини върху репродуктивната функция. 23–25 Но е възможно такива хормони и други регулатори на апетита също да повлияят секрецията на гонадотропин.

Други ефекти на затлъстяването върху функцията на HPO

Затлъстяването може да повлияе на периферния метаболизъм на половите стероиди или регулаторите на половите стероиди. Действието на андрогена е свързано не само с нивата на циркулиращи андрогени и локални рецептори, но също така и с периферния метаболизъм на андрогените и със свързващите протеини като глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), които ограничават периферната андрогенна бионаличност. По-нататъшният метаболизъм на андрогените в периферните места влияе върху действието. Смята се например, че андрогените претърпяват периферна ароматизация на множество места, които могат да имат както местни ефекти, свързани с PCOS, така и системни действия, ако тези метаболити се секретират. Един пример е превръщането на слабите андрогени в 5α редуцирани мощни андрогени в пилозабековата единица, насърчавайки терминалната диференциация на косата. 26 Друг пример за местните ефекти е хипотезата за ароматизация, която гласи, че кръвно-мозъчната бариера е относително непроницаема за естрогените, но може да транспортира андрогени през бариерата, която след това се ароматизира в клетките на централната нервна система. 27 Този процес може да е от решаващо значение за нормалното мъжко невроразвитие. Тестостеронът, секретиран от феталния тестис, се дифузира в мъжкия мозък, където се локално ароматизира до естрадиол, което е от решаващо значение за началото на маскулинизацията.

Има и примери, при които периферният метаболизъм може да има отдалечени ендокринни ефекти. Мастната тъкан съдържа ароматаза, която може да стимулира повишени нива на биоактивни естрогени от андрогени, които след това се освобождават в циркулацията. Това може да доведе до забавен пубертет при момчетата, както и до ускорен пубертет при момичетата. 28 Това може също да доведе до повишени нива на естрон, отбелязани при жени с СПКЯ. 29 Този механизъм е свързан и с феминизацията на мъжете с развитието на гърдите, наблюдавано при състояния на мъжко затлъстяване. При СПКЯ това може да е един от механизмите, който допринася както за ановулацията, както се посочва от успеха на такива антиестрогени като кломифен и летрозол в индуцирането на овулация. Смята се, че тази среда допринася за състояние на непротивопоставен естроген, благоприятстващо развитието на ендометриална хиперплазия. 30 Относителното разпределение и количеството мазнини могат да повлияят на метаболитния и репродуктивния фенотип на жените с СПКЯ. Жените с повишено централно затлъстяване и повишена висцерална мазнина обикновено показват по-високи нива на метаболитна дисфункция, възпаление и хиперандрогения. 31

И накрая, относително андрогенно състояние и относително устойчиво на инсулин състояние са свързани с потискане на чернодробната секреция на SHBG. 32 Това води до повишена бионаличност на андрогените в периферията, в мозъка, както беше отбелязано по-рано, в пилозната единица, черния дроб и т.н. 33 Повишаването на естрогена, или чрез прилагане на естрогенни вещества като кломифен или орално контрацептивно хапче, или по време на бременност са свързани с подчертано повишаване на SHBG при жени с СПКЯ. 5,34,35 По подобен начин, намаляването на инсулина, подобно на постигнатото чрез сенсибилизиращи инсулина агенти (фиг. 2), се свързва със сходни увеличения на SHBG, ограничавайки допълнително андрогенното действие в периферията. 4

(A) Ефекти на троглитазон (TGZ) върху нивата на циркулиращия инсулин на гладно, (B) тестостерон, (C) глобулин, свързващ половите хормони (SHBG) (всички в сравнение с изходните нива) и (D) скоростта на овулация (брой [наблюдавани/очаквани] овулации, усреднени за всяка лекувана група). PLC, плацебо. Имайте предвид, че няма съществен ефект от увеличаване на дозите TGZ върху общия тестостерон; обаче има свързано с дозата повишаване на телесното тегло (данните не са показани). Адаптиран от Azziz et al. 4

Защо не всички болезнено затлъстели жени имат СПКЯ?

Какви са ефектите от затлъстяването върху метаболитните аномалии при СПКЯ?

Затлъстяването е свързано с повишена вероятност от метаболитни последствия. Ефектите от затлъстяването и СПКЯ са добре илюстрирани от класическите експерименти на Dunaif et al. Тези експерименти показват, че влиянието на затлъстяването и СПКЯ са независими и адитивни. Основната детерминанта на двете обаче е затлъстяването, така че затлъстяването само по себе си при нормални жени е свързано с намалено действие на инсулина в сравнение с PCOS само по себе си при жени с нормално тегло (фиг. 3). 38 По-нататъшното затлъстяване е свързано с увеличаване на риска от развитие на нарушен глюкозен толеранс (фиг. 4), а жените с нормално тегло с СПКЯ са относително защитени в сравнение с жените с наднормено тегло и затлъстяването. 39–41 Високата степен на разпространение на непоносимост към глюкоза при затлъстели юноши с СПКЯ предполага, че нормалната свързана с времето онтогенеза на инсулинова резистентност към диабет, т.е. първоначална компенсация чрез излишна секреция на β-клетки на инсулин с евентуален спад във времето инсулиновата секция, последвана от развитието на непоносимост към глюкоза и хипергликемия на гладно, е подкопана от затлъстяването. 42,43

Инсулинова чувствителност чрез диагноза (синдром на поликистозните яйчници [PCOS]: лилави ленти; контролни жени: сини ленти) и тегловна група (слаби спрямо затлъстели), както се определя от често вземан тест за интравенозен глюкозен толеранс. Адаптиран от Dunaif et al. 82