Ефекти на монотерапията с римонабант, първият селективен CB1 рецепторен антагонист, върху гликемичния контрол, телесното тегло и липидния профил при наивно диабет тип 2 *

  1. Хулио Розенсток, д-р 1,
  2. Присила Холандър, д-р 2,
  3. Soazig Chevalier, MS 3,
  4. Али Иранманеш, д-р 4 и
  5. за проучвателната група SERENADE *
  1. 1 Диабет и ендокринен център в Далас, Далас, Тексас
  2. 2 Ендокринен център Baylor, Далас, Тексас
  3. 3 научноизследователска и развойна дейност на sanofi-aventis, Antony, Франция
  4. 4 Медицински център за ветераните в Салем, Салем, Вирджиния
  1. Автор-кореспондент: Хулио Розенсток, juliorosenstockdallasdiabetes.com

Ефекти на монотерапията с римонабант, първият селективен CB1 рецепторен антагонист, върху гликемичния контрол, телесното тегло и липидния профил при лекарствено наивен диабет тип 2

Резюме

ОБЕКТИВЕН- Целта на това проучване беше да се оцени понижаващата глюкозата ефикасност и безопасността на монотерапията с римонабант при пациенти с диабет тип 2, които не са лекувани с лекарства.

ефикасността

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА- Проучването за оценка на ефикасността на римонабант при пациенти, страдащи от диабет без наименование (SERENADE), е 6-месечно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на 20 mg/ден римонабант при пациенти с диабет тип 2 (A1C 7 10%). Първичната крайна точка беше промяна A1C спрямо изходното ниво; вторичните крайни точки включват телесно тегло, обиколка на талията и промени в липидния профил.

РЕЗУЛТАТИ—Общо 281 пациенти са разпределени на случаен принцип; 278 са били изложени на лечение, а 236 (84,9%) са завършили проучването. Изходното ниво A1C (7,9%) е намалено с -0,8% при римонабант срещу -0,3% при плацебо (Δ A1C -0,51%; P = 0,0002), с по-голям ефект на римонабант при пациенти с изходно ниво A1C ≥8,5% (Δ A1C -1,25 %; P = 0,0009). Загуба на тегло спрямо изходното ниво е -6,7 kg при римонабант срещу -2,8 kg при плацебо (Δ тегло -3,8 kg; P 2 месеца, но 5 kg през предходните 3 месеца, бременност или кърмене, използване на лечение на затлъстяване през предходните 3 месеца, промени до липидо-модифициращи лечения през предходните 2 месеца и всякакви клинично значими нарушения (ендокринни/метаболитни/тежки психологични нарушения, наличие/анамнеза за рак или лабораторни аномалии). Пациенти с анамнеза за депресия не са изключени от това проучване.

Протоколът за проучване е одобрен от институционални съвети за преглед/независими комисии по етика на всеки обект, за да се съобрази с Декларацията от Хелзинки. Всички пациенти са предоставили писмено информирано съгласие.

Уча дизайн

След 1 до 2-седмичен период на скрининг с инструкции да не променят диетата, пациентите бяха разпределени на случаен принцип с двойно сляп римонабант (20 mg) или съответстващо плацебо (съотношение 1: 1) в продължение на 6 месеца. Рандомизацията беше стратифицирана според A1C при скрининг (≥7 до 2) или на затлъстели (ИТМ ≥30 kg/m 2) пациенти бяха инструктирани да следват 600-kcal/ден калориен дефицит. Всички пациенти бяха насърчавани да увеличават физическата активност.

Основната крайна точка на проучването е абсолютна промяна в A1C от изходното ниво до края на изследването (месец 6). Предварително уточнените вторични параметри на ефикасност, както при всяко проучване срещу диабет, включват дела на пациентите, постигнали предварително дефинирани гликемични цели (A1C 9% на 3 месеца, потвърдено чрез повторно измерване 1 месец по-късно, може да получи спасително лекарство по преценка на изследователя.

Измервания

Първичните и вторичните параметри на ефикасност са измерени при скрининг и/или изходно ниво и на 3 и 6 месеца след произволно разпределение. Телесното тегло и жизнените показатели се измерват при скрининг, на изходно ниво и месечно след това.

Кръвни проби за измерване на метаболитни параметри бяха взети при гладно и бяха анализирани в централна лаборатория (MDS Diagnostic Services, Mississauga, ON, Канада). A1C се измерва, като се използва йонообменна течна хроматография под високо налягане с референтни стойности за контрол на диабета и усложнения.

Анализите на безопасността се основават на стандартно докладване на нежелани събития. Всички нежелани събития са кодирани с помощта на глобалния медицински речник за регулаторни дейности (MedDRA) (версия 9.0). Нежеланите събития бяха анализирани с помощта на MedDRA чрез класификация на органите на системата и подкатегорията, предпочитан термин (който представлява една медицинска концепция). Неслепените данни за безопасност се оценяват непрекъснато от независима комисия за наблюдение на данните. По време на всяко посещение изследователите използваха въпросник със скриптове на неврологични и психиатрични въпроси (вж. Онлайн Приложение А, достъпно на http://dx.doi.org/10.2337/dc08-0386). Всяко нежелано събитие, свързано с депресивно разстройство или неврологично нежелано събитие, се улавя от пациентите, които сами докладват за събитието на изследователя и се записват в стандартна форма за нежелани събития/сериозни нежелани събития за всеки епизод; след това беше попълнен въпросник и нежеланото събитие или/сериозното нежелано събитие беше кодирано с помощта на терминологията MedDRA. Симптомите са регистрирани само когато диагнозата е била неизвестна. Всяко нежелано събитие или сериозно нежелано събитие, съобщено в рамките на 75 дни от последната доза на изследваното лекарство, е включено в базата данни за безопасност. Хипогликемията се определя като клинични симптоми, съответстващи на хипогликемия, със или без потвърждаващо измерване на кръвната глюкоза.

Статистически анализ

Изчисленията на размера на пробата се основават на предполагаема разлика в A1C от -0,8% между групите с 20 mg римонабант и плацебо за 6 месеца (SD за промяната в A1C от изходното ниво от 1,6%). Размерът на извадката от 132 пациенти на група се изчислява, че осигурява 95% мощност за откриване на тази разлика в лечението, с двустранно ниво на значимост 0,05, като се приема, че общата степен на отпадане от проучването е 20%. Проведен е анализ на намерението за лечение (ITT) (първичен анализ), като се използва последното пренесено напред наблюдение. Популацията ITT обхваща всички пациенти, които са получили поне една доза двойно-сляпо лечение и са имали поне една оценка след произволно разпределение. Всички данни за ефикасността, получени след въвеждането на спасително лекарство, бяха изключени от анализа. Популацията за безопасност включва всички пациенти, разпределени на случаен принцип и изложени на лечение. За описателни данни за нежелани събития не са извършени статистически анализи; описаните данни са докладвани, като се използват числа и проценти на пациентите.

Статистическите анализи бяха извършени с помощта на SAS (версия 8.2, SAS Institute, Cary, NC). Непрекъснатите променливи бяха измервани с помощта на многократно измерване ANCOVA, като лечението, страната и рандомизационният слой бяха фиксирани ефекти и изходната оценка като ковариата. Категоричните данни бяха анализирани с помощта на тест на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран върху държава и слой на рандомизация. Стойностите на P бяха двустранни и некоригирани.

РЕЗУЛТАТИ—

Общо 281 пациенти са разпределени на случаен принцип с 20 mg римонабант (n = 140) или плацебо (n = 141) (допълнителна фигура 1, достъпна в онлайн приложението). Двама пациенти в групата с римонабант и един в групата на плацебо не са получавали проучвано лечение и са били изключени от набора за ефикасност. Популацията за ефикасност на ITT обхваща 130 и 131 пациенти в групите с римонабант и плацебо, съответно. От 278 пациенти, разпределени на случаен принцип и изложени на лечение, 236 пациенти (84,9%) са завършили проучването: съответно 80,4 и 89,3% в групите с римонабант и плацебо. Като цяло 27 пациенти, получаващи римонабант, са преустановили лечението (нежелани събития 13, заявка на пациент 8, изгубени от проследяване 2, лошо съответствие 1 и други причини 3) спрямо 15 пациенти, получаващи плацебо (липса на ефикасност 4, изгубени при проследяване 4, нежелани събития 3, заявка на пациент 3 и други причини 1). Спасително лекарство се изискваше за четирима пациенти (2,9%) в групата на римонабант и 14 пациенти (10,0%) в групата на плацебо.

Групите за лечение бяха добре балансирани по отношение на демографските и изходните характеристики на заболяването (Таблица 1). Средното изходно ниво A1C е 7,9% и повечето участници са с наднормено тегло или със затлъстяване (90% имат ИТМ> 27 kg/m 2). Има голямо разпространение на кардиометаболитни рискови фактори, включително коремно затлъстяване, нисък HDL холестерол, хипертриглицеридемия, висок LDL холестерол и хипертония (Таблица 1).

Средното намаление на A1C спрямо изходното ниво е значително по-голямо при римонабант спрямо плацебо (-0,8 срещу -0,3%, съответно; P = 0,0002) (Таблица 2, фиг. 1А). Ефектът на римонабант върху A1C е по-изразен при подгрупа пациенти с изходно ниво A1C ≥8,5% (-1,9 срещу -0,7%, съответно; P = 0,0009) (Таблица 2). В края на проучването повече пациенти, получаващи римонабант, отколкото пациентите, получаващи плацебо, са постигнали A1C 27 kg/m 2 на изходно ниво, ефектът от лечението върху A1C, теглото и обиколката на талията са подобни на наблюдаваните в общата популация (-0,9 срещу -0,4%, P = 0,0009; -7,0 срещу -2,9 kg, P 2), ефектът от лечението с A1C на римонабант е -0,78% спрямо плацебо, въпреки загубата на тегло от само -0,53 kg. Освен това анализът на A1C чрез три категории процентна загуба на телесно тегло също предполага независим от теглото ефект (допълнителна таблица В, достъпна в онлайн приложението). Линейният регресионен анализ също така показва, че ефектите на римонабант върху FPG, HDL, триглицериди и адипонектин не се отчитат само при загуба на тегло.

Данните за безопасност и поносимост (Таблица 3) показват, че най-честите нежелани събития при пациенти, лекувани с римонабант, са замаяност, гадене, инфекция на горните дихателни пътища, тревожност и депресивно настроение; те бяха предимно леки или умерени по тежест. Като цяло 24 от 138 (17,4%) пациенти, получаващи римонабант, са имали психиатрично разстройство спрямо 15 от 140 (10,7%) пациенти, получаващи плацебо. В психиатричната система тревожността и депресивното настроение се съобщават по-често при римонабант, отколкото при плацебо, въпреки че депресията се наблюдава по-често при плацебо, отколкото при римонабант (съответно 2,9 срещу 1,4%). Един пациент от групата с римонабант (0,7%) съобщава за намерение за самоубийство, преценено от изследователя като симптом на депресивно настроение; не са докладвани случаи на опит или самоубийство. Хипогликемията е необичайна: по един пациент от всяка група съобщава за единично, леко хипогликемично събитие. По-високият процент на прекратяване на лечението поради нежелани събития до голяма степен обяснява по-висок общ процент на отпадане в групата с римонабант (Таблица 3). Общо 20 тежки нежелани събития са преживяни от петима пациенти от групата на плацебо и девет пациенти от групата на римонабанта и изследователите са преценили, че вероятно не са свързани с изследваното лекарство.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—

В SERENADE селективният CB1 рецепторен антагонизъм с римонабант значително подобри A1C до клинично значимо ниво, близко до терапевтичните цели, с по-голям ефект при пациенти с по-тежка хипергликемия в началото. Освен това> 50% от пациентите, лекувани с римонабант, са постигнали А1С от 2, са имали минимална загуба на тегло с римонабант и все още са имали намаление на А1С с -0,8%. Контролирани проучвания за хранене по двойки или проучвания при пациенти с нормално тегло могат да потвърдят независимите от теглото ефекти на римонабант.

Предклиничните проучвания с римонабант демонстрират множество периферни метаболитни ефекти, включително намалена липогенеза и синтез на свободни мастни киселини, предотвратяващи натрупването на чернодробна мазнина, повишено освобождаване на адипонектин и подобрено усвояване на глюкоза в скелетните мускули (12,20–24). Това би повлияло благоприятно метаболитните аномалии, свързани с диабет тип 2. Значително намаляване на нивата на аланин аминотрансфераза, маркер за чернодробно заболяване на мастната тъкан, и повишени нива на адипонектин, наблюдавани в SERENADE, предполагат потенциално благоприятен ефект на римонабант върху инсулиновата резистентност.

Профилът на безопасност на 20 mg римонабант в SERENADE е подобен на този при RIO-Diabetes, като най-честите нежелани събития възникват в психиатричната, неврологичната и стомашно-чревната системи. Повечето нежелани събития са били леки или умерени по тежест както при SERENADE, така и при RIO-диабет (15). Честотата на психични разстройства е по-висока при римонабант спрямо плацебо и повече пациенти, получаващи римонабант, изпитват тревожност или депресивно настроение спрямо плацебо. Самият диабет тип 2, подобно на много хронични заболявания, е свързан с повишена честота на депресия. Понастоящем се препоръчва римонабант да не се използва при пациенти с анамнеза за депресия и тези потенциални нежелани реакции трябва да бъдат внимателно наблюдавани в клиничната практика. По-нататъшните всеобхватни оценки на безопасността с помощта на валидирани невропсихиатрични инструменти (напр. Колумбийския класификационен алгоритъм за оценка на самоубийството) в завършени и текущи проучвания с римонабант ще установят по-добре неговия профил полза-риск.

В обобщение, това проучване демонстрира, че 20 mg римонабант подобрява гликемичния контрол и намалява телесното тегло, с благоприятни ефекти върху липидния профил, при пациенти, които не са лекувани с наркотици, в съответствие с предишни наблюдения при пациенти, получаващи метформин или сулфонилурея. Текущите клинични изпитвания на римонабант плюс метформин в сравнение с други възможности за лечение ще оценят потенциалната роля на римонабант, агент с нов механизъм на действие, при пациенти с диабет тип 2 (26). По-нататъшно характеризиране на профила на безопасност на римонабант, за да се разбере по-добре профилът на съотношението полза/риск, ще се появи от дългосрочни проучвания за сърдечно-съдови резултати, както и контролирани проучвания, изследващи различни потенциални лекарствени комбинации между римонабант и други антидиабетни терапии.