Катедра по молекулярна и клетъчна биология, Калифорнийски университет, Мерсед, Калифорния

Катедра по молекулярна и клетъчна биология, Калифорнийски университет, Мерсед, Калифорния

Резюме

Приносът на тиреоидния статус в инсулиновата сигнализация и глюкозната хомеостаза е замесен като потенциален патофизиологичен фактор при хората, но специфичните механизми остават до голяма степен неуловими. Гладуването предизвиква промени както в секрецията на хормони на щитовидната жлеза, така и в сигнализирането за инсулин. Тук ние изследваме как бозайниците, които претърпяват естествени, продължителни пристъпи на гладно, дават уникален поглед върху еволюиралите физиологични адаптации, които им позволяват да толерират подобни състояния въпреки периодичните състояния на обратима инсулинова резистентност. Подобни прозрения от природата могат да дадат улики за по-доброто разбиране на основата на участието на щитовидната жлеза в инсулиновата дисрегулация при хората.

Таблица 1 Резюме на оценени изследвания върху хора, плъхове и сравнителни животни

Обобщение на оценени изследвания върху хора, плъхове и сравнителни животни *, показващи реакция на щитовидната жлеза, глюкозата, инсулина и други метаболити/хормони на гладно. TRH, тиреотропин-освобождаващ хормон; TSH, хормон, стимулиращ щитовидната жлеза; Т4, тироксин; tT4, общ тироксин; fT4, свободен тироксин; Т3, трийодтиронин; tT3. общ трийодтиронин; fT3, свободен трийодтиронин; rT3, обратен трийодтиронин; DAG, диацилглицерол. * Данните за кралски пингвини са добавени за сравнителни цели, за да предоставят известна представа за еволюционните промени.

Интригуващо, за разлика от повечето гладуващи бозайници, кученцата от северни тюлени на слонове не намаляват клетъчните TH-медиирани събития (80, 81, 101). Тяхната уникална скорост от 2 до 3 месеца е съчетана с парадоксални промени в функцията на щитовидната жлеза (80, 81, 101, 127, 129–133). Въпреки че тяхната бързина се характеризира с умерено повишаване на нивата на циркулация на Т4 и Т3, наскоро показахме, че тези умерени промени маскират значителното увеличение на секрецията на ТН поради увеличения клетъчен метаболизъм на циркулиращите нива с продължителност на гладно (80, 81) (ФИГУРА 1).

тиреоидния

ФИГУРА 1.Схематично представяне на клетъчната активност на хормона на щитовидната жлеза

Схематично представяне на клетъчната активност на хормона на щитовидната жлеза при хора (A), катерици (Б.), гризачи (° С), и слонови тюлени (д). αvβ3, Alpha-v бета-3; MCT8, монокарбоксилатен транспортер 8; Т4, тироксин; Т3, трийодтиронин; rT3, обратен трийодтиронин; DI1, дейодиназа тип 1; DI2, дейодиназа тип 2; DI3, дейодиназа тип 3; ER, ендоплазмен ретикулум; TRE, елемент на хормона на щитовидната жлеза; RXR, ретиноиден X рецептор; THrβ1, рецептор на тиреоиден хормон бета 1; Co-Act, съ-активаторни комплекси; HAT, хистон ацетил трансфераза; NCo-R, ядрени копрепресорни комплекси; HDAC, хистонова деацетилазна активност.

Дисрегулирането на метаболизма на въглехидратите и нарушенията на щитовидната жлеза са силно свързани. Това е очевидно от проучвания, които показват, че тежестта на метаболитното разстройство е линейно пропорционална на нарушението на щитовидната жлеза, както и от други проучвания, които предполагат, че ефектите на Т3 върху метаболизма на глюкозата са толкова значителни, колкото тези на инсулина (17, 75, 81) . TH може директно и индиректно да регулира секрецията на инсулин или чрез намаляване на индуцираната от глюкоза секреция на инсулин, или чрез намаляване на отзивчивостта на β-клетките, което е резултат от увеличаване на клетъчната маса съответно при хипо- и хипертиреоидизъм (87, 120). Струва си да се отбележи значението на кръстосаното говорене на тъканите за развитието на инсулинова резистентност, като се има предвид, че правилното инсулиново сигнализиране се възстановява, когато кръстосаното говорене между типовете тъкани е премахнато. Например, мускулните клетки, взети от инсулиноустойчиви субекти, реагират нормално на инсулин, което не е случаят, когато миоцитите и адипоцитите се култивират съвместно (106). Като се има предвид, че нормалното регулиране на глюкозата може да бъде нарушено или от излишък, или от намалено количество TH, следващите две секции ще се фокусират върху приноса на двете за нарушаване на нормалното използване на глюкозата и инсулиновата сигнализация.

ФИГУРА 2.Ефекти на хормоните на щитовидната жлеза (хипер- и хипотиреоидизъм) върху метаболизма на чернодробната глюкоза при заболявания на еутиреоидната, хипотиреоидната и хипертиреоидната жлеза

В пленени сиви вълци (Canis лупус), Нивата на Т3 и плазмата на инсулина намаляват по време на 10-дневен период на гладно, въпреки че нивата на глюкоза не са засегнати (35). Сравнително, при хранени вълци, повишените плазмени нива на инсулин вероятно са резултат от приток на глюкоза от абсорбция до портална циркулация (35). Нещо повече, нивата на триглицеридите намаляват при гладуващите вълци, което предполага, че TG хидролизата е увеличена и може частично да обясни поддържането на плазмените нива на глюкоза. По същия начин нивата на Т3 и плазмен инсулин също намаляват при сините лисици на гладно (Alopex lagopus); нивата на Т4 обаче остават повишени, ако не се поддържат, с 22-дневен пост (91). Освен това началният, остър (първите 48 часа) период се характеризира с повишаване на плазмената глюкоза в присъствието на намаляващ инсулин. Същият феномен се наблюдава и при домашното куче, където степента на разграждане на чернодробния гликоген е най-драматична в началото на лишаването от храна, по-специално първите 48 часа (34). След изчерпването на запасите от гликоген, глюконеогенезата се превръща в основната метаболитна подкрепа, която причинява хипогликемия при сините лисици по време на някои фази на гладно. Синтезът на ново глюкоза вероятно е резултат от намаляване на плазмения инсулин, заедно с повишаване на плазмения глюкагон.

В субантарктически тюлен (Arctocephalus tropicalis) малки, плазмените нива на TH се поддържат или увеличават с продължителност на гладно, с изключение на tT4, който намалява (128). Поддържането на fT4, fT3 и tT3 с гладуване при тюленчета може да показва намалена активност на дейодиназата, съчетано с липса на какъвто и да е ефект върху рецепторната наличност. По този начин намаляването на активността/съдържанието на дейодиназа и свързването с рецепторите може да доведе до намален хормон на клирънса от циркулацията, което води до повишени или поддържани нива на циркулация. Намаляването на нивата на инсулин в началото на гладуването е свързано с 20% увеличение на нивата на глюкозата, както би могло да се очаква, но по този начин за продължителен период, това би допринесло за спаринг на протеини и насърчаване на липолиза (128).

СТЪПКИ

Не се декларират конфликти на интереси, финансови или други, от автора (авторите).