1 Катедра по педиатрия, болница "Св. Антоний", Nieuwegein/Utrecht, Postbus 2500, 3430 EM Nieuwegein, Холандия

деца

2 Катедра по клинична фармация, болница "Св. Антоний", Nieuwegein/Utrecht, Postbus 2500, 3430 EM Nieuwegein, Холандия

Резюме

Въведение. Затлъстяването е рисков фактор за развитие на метаболитен синдром (MetS) и захарен диабет тип 2 (T2DM). Инсулиновата резистентност (IR) играе основна роля и в двете. С нарастващата честота на детско затлъстяване, това ретроспективно проучване има за цел да идентифицира предиктори на IR при деца/юноши със затлъстяване, за да оптимизира скрининга за IR. Метод. Включени са пациенти на възраст ≥ 2 – ≤ 18 години със затлъстяване (BMI-SDS> 2.3). IR се определя като HOMA-IR ≥ 3,4 и MetS, ако са налице ≥3 от следните критерии: обиколка на талията и кръвно налягане ≥ 95-ти възрастов перцентил, триглицериди ≥ 1,7 mmol/l, HDL

1. Въведение

Затлъстяването е основен здравословен проблем с нарастваща тежест върху обществото, не само поради нарастващото разпространение както в развития, така и в развиващия се свят, но и поради появата в по-млада възраст [1–3]. В резултат на това свързаните усложнения като метаболитен синдром (MetS), захарен диабет тип 2 (T2DM), сърдечно-съдови заболявания, респираторни заболявания и психосоциални проблеми сега се наблюдават по-често при педиатрични популации [4, 5].

Инсулиновата резистентност (IR) се свързва със затлъстяването поради липолитични ефекти на адипоцитите, което води до големи количества свободни мастни киселини и нарушена секреция на адипокини, и двете участващи в модулацията на инсулиновата чувствителност [6, 7]. IR обикновено е първият признак на нарушен глюкозен метаболизъм. В случай на IR, производството на инсулин от панкреатичните бета клетки се увеличава, причинявайки хиперинсулинемия [6, 8, 9]. Неуспехът на този компенсаторен отговор води до нарушен глюкозен толеранс (IGT) и в крайна сметка T2DM [8, 10]. Освен като рисков фактор за T2DM, IR е признат и като независим рисков фактор за развитие на сърдечно-съдови заболявания, като потенцира появата на дислипидемия [6, 11]. Освен това IR често се свързва с MetS, чиито компоненти са (централно) затлъстяване, високо кръвно налягане, високи триглицериди, нисък HDL и нарушена плазмена глюкоза на гладно (FPG) [8, 12].

Златният стандарт за определяне на IR е изследването на евгликемично-хиперинсулинемична скоба. Този инвазивен метод не се използва рутинно в ежедневната клинична практика; вместо това се използват заместващи мерки. Мерките се различават по методи и гранични стойности и се използват едновременно, което води до големи вариации в докладваните нива на разпространение [13, 14]. Моделът на хомеостазата за оценка на инсулиновата резистентност (HOMA-IR) е най-често използваният метод в ежедневната практика [14]. При педиатричната популация IR често се наблюдава при юноши, тъй като преходна инсулинова резистентност се появява по време на пубертета поради високи нива на циркулиращ растежен хормон [8, 15, 16]; IR обаче се наблюдава и преди пубертета [8]. По-високо разпространение на IR се наблюдава при юноши със затлъстяване, независимо от пубертета [17], което предполага връзка между IR и затлъстяването, както е описано по-горе [6–8]. Напоследък IR все по-често се наблюдава при деца със затлъстяване [18, 19]. Въпреки че това може да е последица от нарастващото разпространение на затлъстяването в по-млада възраст, скорошни проучвания предполагат и други рискови фактори, като преждевременно раждане, ниско тегло при раждане, липса на кърмене и фамилна анамнеза за диабет и затлъстяване [4, 18–20 ].

Идентифицирането на предиктори на IR при затлъстела педиатрична популация е важно, тъй като те могат да се използват като скринингов инструмент за рисковите за усложнения като MetS и T2DM. Освен това, тъй като се предполагат различни предиктори на IR при деца и юноши със затлъстяване, важно е да се прави разлика между тези две възрастови групи. До този момент проучванията, сравняващи предиктори на IR при деца и юноши със затлъстяване, са ограничени. Следователно целта на настоящото ретроспективно проучване е да идентифицира предиктори на IR в кохорта от деца и юноши със затлъстяване, да оптимизира скрининга за IR.

2. Метод

2.1. Учебен дизайн и предмети

Това ретроспективно наблюдение на напречното сечение е одобрено от Медицинския етичен комитет на болница „Свети Антоний“, Nieuwegein/Utrecht, Холандия (W15.038). Необходимостта от писмено информирано съгласие беше отказана, тъй като бяха използвани и анализирани анонимно само данни, получени по време на рутинната клинична помощ. Това означава, че не са взети допълнителни кръвни проби за това проучване. Пациенти, посетили педиатричната амбулатория на болница „Св. Антоний“, между 2006 и 2014 г., с DBC код „затлъстяване“ („Diagnose Behandeling Combinatie“, съкратено на „DBC“ на холандски). Критериите за включване бяха възраст ≥ 2 – ≤ 18 години, затлъстяване (дефинирано като BMI-SDS> 2,3) и налични лабораторни резултати за плазмена глюкоза на гладно (FPG) и плазмен инсулин на гладно (FPI). Пациенти с разстройства, засягащи теглото, бяха изключени.

2.2. Измервания

От (електронни) медицински записи, демографски данни на пациента и антропометрични измервания, т.е. дата на раждане, пол, етническа принадлежност, срок на раждане, тегло при раждане, хранене на бебето, дължина, тегло, обиколка на талията, кръвно налягане и етап на пубертета, са извлечен. Освен това лабораторни резултати от кръвни проби, взети за рутинна клинична помощ, за FPG, FPI, липопротеин с висока плътност (HDL), протеин с ниска плътност (LDL), триглицериди и общ холестерол (TC) и фамилна анамнеза за затлъстяване, T2DM, дислипидемия, хипертония и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ).

IR беше изчислена с помощта на оценка на хомеостатичен модел за инсулинова резистентност (HOMA-IR) (FPG (mmol/L) × FPI (mU/L) /22.5) [25] и определена като HOMA-IR ≥ 3.4 [26]. MetS се дефинира като наличие на поне 3 от следните критерии: обиколка на талията ≥ 95-ти процентил за възрастта [23], систолично кръвно налягане и/или диастолично кръвно налягане ≥ 95-и персентил за възраст [24], триглицериди ≥ 1,7 mmol/l, HDL Фигура 1

Таблици 1–3 показват съответно демографските данни, антропометричните измервания и лабораторните резултати на включените деца и юноши, със и без IR. И децата, и юношите с IR са били значително по-възрастни и по-високи и са имали по-голямо тегло и по-висок BMI-SDS (Таблици 1 и 2). В допълнение, както децата, така и юношите са имали значително по-високи триглицериди и по-нисък HDL (Таблица 3). MetS е диагностициран значително повече при деца и юноши с IR, докато никой от участниците не е диагностициран с T2DM (Таблица 2). Децата с IR са предимно момичета (

); освен това в IR групата се наблюдават значително повече преждевременно раждане и по-високи етапи на Танер (Таблици 1 и 2). Не са наблюдавани разлики в кръвното налягане, обиколката на талията и фамилната анамнеза. При юноши с IR, обичайната обиколка на талията се наблюдава значително по-често (Таблица 2). Те също са имали значително повече членове на семейството с дислипидемия ((първа степен 32 (15,2%) срещу 22 (10,3%), втора степен (60 (28,4%) срещу 42 (19,7%)),

)). Освен това систолното кръвно налягане е значително по-високо (Таблица 2). Не са открити разлики в фамилната анамнеза за T2DM, затлъстяване, хипертония и ССЗ.

стойности за несдвоени т-тест (нормално разпределени данни), Mann-Whitney U тест (непараметрични данни) и χ 2 теста (категорични данни). P стойностите в удебелен шрифт са значими в таблица 1

стойности за несдвоени т-тест (нормално разпределени данни), Mann-Whitney U тест (непараметрични данни) и χ 2 теста (категорични данни). P стойностите в удебелен шрифт са значими в таблица 2

стойности за несдвоени т-тест (нормално разпределени данни) и Mann-Whitney U тест (непараметрични данни). P стойностите в удебелен шрифт са значими в таблица 3

Мултивариантният логистичен регресионен модел показа, че срокът на раждане, етапът на Танер и BMI-SDS са свързани с развитието на IR при децата. При юноши BMI-SDS и обиколката на талията са свързани с IR (Таблица 4).

Корекция за възраст, пол и етническа принадлежност. P стойностите в удебелен шрифт са значими в таблица 4

RR и 95% CI между BMI-SDS, етап на Танер, срок на раждане, тегло при раждане, кърмене и обиколка на талията (независими променливи) и IR (зависима променлива).

4. Дискусия

Затлъстяването е все по-разпространено в по-млада възраст, както и свързаните с него усложнения като MetS и T2DM [1–3]. Тъй като IR е свързан със затлъстяването и известен рисков фактор за MetS и T2DM, разпознаването на предикторите на IR е от решаващо значение за оптималния скрининг. Наблюдавани са различни предиктори на IR при деца и юноши със затлъстяване. ИТМ-SDS е свързан с IR при деца и юноши. Освен това, преждевременното раждане и етапът на Танер са свързани с IR при деца, а обиколката на талията е свързана с IR при юноши.

Влиянието на пубертета върху развитието на IR е много обсъждана тема. Проучванията в напречно сечение показват, че разпространението на IR се увеличава в началото на пубертета, достига връх в етап 3 на Tanner и се връща към предпубертетни нива до края на пубертета, независимо от наличието на затлъстяване [10, 15, 16]. Известно е, че преходният физиологичен IR предизвиква допълнителен стрес върху бета-клетките на панкреаса, което прави пубертета рисков период за развитие на MetS и/или T2DM, особено при тези със затлъстяване [10].

В настоящото проучване връзка между IR и етапа на Tanner се наблюдава само при деца. Това предполага, че IR при децата се влияе от пубертета за разлика от юношите. Освен това ранното начало на пубертета е свързано с повишен кардиометаболитен риск, поне при момичетата [27]. Това подчертава, че скринингът на IR при деца с ранно начало на пубертета е от съществено значение. Обяснение за наблюдаваната разлика в връзката с пубертета при деца и юноши може да бъде степента на затлъстяване при подрастващата популация, тъй като затлъстяването допринася за развитието на IR [6, 7, 16, 28]. В настоящото проучване степента на затлъстяване, особено обиколката на талията като мярка за разпределение на мазнините в юношеската популация, може да размие връзката с пубертета. Това може да обясни защо етапът на Танер не е предиктор за IR при юноши и следователно скринингът по време на пубертета при юноши е оправдан.

Значението на обиколката на талията при определянето на затлъстяването вместо BMI-SDS е подчертано и в най-новата литература [8, 23, 29, 30]. В изследваната популация, само при юноши, обиколката на талията е свързана с IR. Това подчертава значението на измерването на обиколката на талията по време на рутинни клинични грижи. Защо обиколката на талията не е свързана с IR при децата може да бъде ефектът от различното разпределение на мазнините [16, 28]. Горан и др. предполага се, че липсата на основни ефекти на мастната тъкан в корема върху инсулиновата чувствителност при малки деца може да се обясни с относително по-ниски нива на подкожни коремни мазнини [15]. Въз основа на нашите данни, обиколката на талията може да не е предпочитаният метод за определяне на затлъстяването при деца, както се обсъжда в най-новата литература. Следователно при деца BMI-SDS трябва да се използва за определяне на затлъстяването.

Наблюдението, че IR е свързано с преждевременно раждане, подкрепено от проучвания, описващи връзката между преждевременно раждане и променена хомеостаза на инсулина, се демонстрира от повишен риск от IR в детска и млада възраст [18, 31–33]. Поради това се препоръчва специално внимание при IR по време на дългосрочно проследяване на преждевременно родени деца. При юноши не се наблюдава значителна връзка между IR и преждевременна брита, въпреки че е показана тенденция. Възможно е други фактори да имат по-голямо влияние или липсващите данни са повлияли на резултатите.

При децата момичетата са били значително по-диагностицирани с IR. Това е в съответствие с най-новата литература; освен това е описано по-високо разпространение на IR при момичета без затлъстяване [13]. Този резултат може да се обясни с факта, че пубертетно развитие започва по-рано при момичетата. При юноши не се наблюдава разлика в пола, вероятно защото степента на затлъстяване замъглява ефекта от пубертета, както е описано по-рано.

Затлъстяването е добре известен рисков фактор за MetS и T2DM [12]. MetS често се диагностицира при деца и юноши с IR. T2DM все още не е диагностициран в изследваната популация; много участници обаче вече са имали IGT. Тези наблюдения са обезпокоителни, тъй като е известно, че децата и юношите със затлъстяване имат риск до 70% да останат затлъстели в зряла възраст [34]. Коремната мастна тъкан е свързана с по-високо систолично кръвно налягане [35]. Високото систолично кръвно налягане, наблюдавано при юноши с IR, вероятно се влияе от нивото на подкожната мастна маса, тъй като обичайната обиколка на талията е измервана по-често при юноши с IR. Това може да обясни и защо при децата тази разлика не се наблюдава. По-високи нива на триглицеридите и по-ниски нива на HDL са наблюдавани при деца и юноши с IR. Връзката с IR и промени в липидния профил е в съответствие с литературата, въпреки че не е направено несъответствие между деца и юноши [30, 34]. Въз основа на връзката с IR се прави предложението за включване на триглицериди в дефиницията на IR [36, 37]; добавената стойност обаче все още не е доказана [13].

Това проучване изследва систематично предикторите на IR в голяма група деца и юноши със затлъстяване в Холандия. Ние се фокусирахме върху BMI-SDS и други известни рискови фактори за развитие на IR. Трябва обаче да се вземат предвид някои ограничения, дължащи се на ретроспективното проучване на напречното сечение. Първо, трябва да се спомене индивидуалната вариация в измерването на плазмения инсулин. Интраиндивидуалната вариация се причинява от пулсиращото отделяне на инсулин, което се влияе от времето на вземане на кръвната проба и състоянието на пациента, особено стресирано и/или активно. Описани са вариации до 12% в плазмената концентрация на инсулин и съответно в HOMA-IR [26, 38]. Следователно, за да се сведе до минимум, вътрешно индивидуални вариации в измерванията на инсулина трябва да се извършват два пъти при стандартизирани обстоятелства. Всички кръвни проби на гладно са взети в детската дневна клиника, рано сутрин чрез пункция на вената след период на гладно през нощта. Въпреки че са проведени измервания на инсулина, съгласно болничния протокол, индивид индивидуални вариации може да са повлияли на разпространението на IR.

На второ място, еднаквата гранична стойност на HOMA-IR за диагностициране на IR в цялата популация на изследването може да е повлияла на разпространението на IR. Тъй като използваната гранична стойност се основава на средната стойност за 95-ия процентил в две проучвания при деца с нормално тегло с подобен възрастов диапазон, ние смятаме, че еднаквата гранична стойност за HOMA-IR е оправдана [26, 39, 40]. И накрая, следователно за ретроспективни проучвания съществуват непълни данни. В настоящото проучване са наблюдавани непълни данни за медицинската история (напр. Бременност, новородено и наддаване на тегло през първата година от живота) и заседнал начин на живот. Непълните данни може да са оказали известно влияние върху резултатите от проучването. Следователно при проспективни проучвания данните за медицинската история и заседналия начин на живот са задължителни, за да се изследва въздействието върху рисковите фактори на IR при деца и юноши със затлъстяване.

5. Заключения

В настоящото проучване при деца и юноши се наблюдават различни предиктори на IR. ИТМ-SDS е свързан с IR при деца и юноши, преждевременното раждане и етапът на Tanner са свързани с IR при деца, а обиколката на талията е свързана с IR при юноши. Тези предиктори могат да се използват за оптимизиране на скрининга за IR при педиатрични популации. В бъдещи проспективни проучвания трябва да се проучи въздействието на медицинската история и заседналия начин на живот върху рисковите фактори на IR при деца и юноши със затлъстяване.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Препратки