Отметка/Търсене в тази публикация

Søren Schou Olesen (1), Elke Tieftrunk (2), Güralp O. Ceyhan (2) и Asbjørn Mohr Drewes (1)

болка

Входна версия:

Цитат:

AttachmentSize
Патогенеза и лечение на болка при хроничен панкреатит 540,38 KB

1. Въведение

Възпалителен процес на панкреаса, който се заменя с фиброза и прогресивно разрушаване, характеризира хроничния панкреатит (ХП). При повечето пациенти ранната фаза често е доминирана от болка или повтарящи се епизоди на панкреатит и усложнения, докато в напреднала фаза се наблюдават и симптоми, свързани с екзокринна и/или ендокринна недостатъчност (4). Следователно, освен локалните усложнения, трите основни клинични характеристики на CP са болка, малдигестия и диабет. Болката обаче засяга и другите усложнения, тъй като например болката след хранене може да доведе до въздържане от хранене на пациенти и в този случай ензимното лечение може да не е много полезно срещу недохранване. Хранителните навици също могат да повлияят на регулирането на диабета, имунната система и качеството на живот. Следователно болката може да се разглежда като най-тежкото усложнение на CP, особено тъй като тя е слабо разбрана и трудна за лечение.

Характеризиране на болката

Болката в корема присъства при повечето пациенти и е основната причина за хоспитализация (51). Панкреатичната болка се характеризира като постоянна, силна, тъпа, епигастрална болка, която често се излъчва в гърба и обикновено се влошава след хранене. Описани са обаче много различни модели на болка. По-рано се смяташе, че болката намалява с времето (така наречената хипотеза за „изгаряне“). Впоследствие обаче доказателства срещу тази хипотеза бяха предоставени в две големи проспективни проучвания, където не беше открита връзка между продължителността на CP и качеството или честотата на болката (43). Днес хипотезата за „изгарянето“ се счита за остаряла и повечето пациенти имат модел на хронична болка с обостряния с променлива честота. Икономическата тежест също е от голямо значение. CP има силно влияние върху социалния живот и моделите на заетост, главно поради усложненията, като болката е най-силна (33). За обществото болестта в САЩ през 2000 г. възлиза на 327 000 хоспитализации, 200 000 посещения в спешна помощ и 532 000 посещения на лекар на стойност 2,5 милиарда долара (42).

Патогенеза на болката

Важно е, че болката поради усложненията на заболяването и неблагоприятните последици от лечението не трябва да се пренебрегват като допълнителни източници на болка, тъй като те в много случаи са по-лесни за постоянно. В Фигура 1 показани са многото причини за болка и всяка от тях трябва да бъде внимателно проучена и лекувана, ако е възможно. Този нов невробиологичен възглед за болката след CP е донякъде в противовес на традиционния възглед за етиологията на болката, където се предполага, че болката произтича от патология в или в непосредствена близост до панкреатичната жлеза. Тези теории обаче не се изключват взаимно и аспектите на двете могат да допринесат за генерирането и продължаването на болката. В допълнение, неблагоприятните ефекти и усложненията на медицинските и интервенционални терапии могат да представляват значителна заболеваемост при много пациенти и трябва да се разглеждат като допълнителен източник на болка. Ето защо е важно да се вземат предвид различните механизми, когато се оценява произходът на болката при пациенти с панкреатит и е правдоподобно, че „колективната” коремна болка е резултат от сложно взаимодействие на няколко механизма.

В заключение, новото и подобреното разбиране на патофизиологията на болката при CP защитава промяна на парадигмата в управлението на болката. Следователно, съвременната медицина на болката, базирана на механизми, при която системата за болка се проучва задълбочено и лекарствената терапия, съобразена с констатациите, може да замени обичайния "подход на проби и грешки". Освен това, всеки отделен пациент трябва да бъде подложен на внимателна оценка според Фигура 1 за определяне на най-вероятния източник (и) на болка.


Фигура 1: Различните фактори и механизми, които могат да бъдат отговорни за болката при пациенти с ХП

По-специално, инвазивните терапии (хирургия или ендотерапия) трябва да бъдат запазени за специални и внимателно подбрани случаи, показващи патология, подходяща за интервенции с ясна времева връзка между появата на патология и симптомите. В следващата глава ние подчертаваме последните доказателства за невропатичен източник на болка при много пациенти с ХП и предлагаме теоретична рамка за лечение.

2. Периферни болкови механизми при хроничен панкреатит

Усещането за болка при CP включва сложно взаимодействие между периферната и централната нервна система (4). Известно е, че и двете рамена на нервната система претърпяват „невропластични“ промени по време на хроничното възпаление на панкреаса и изглежда, че тази невропластичност допринася значително за хроничния и интензивен характер на синдрома на невропатичната болка при CP (16). Макар да е широко признато, че хроничната невропатична болка включва независимост на централните ноцицептивни вериги от входа от периферията, има и доказателства за облекчаване на невропатичната болка след отстраняване на източника на вредния, болезнен вход от периферията (18). Водещ пример, свързан с CP, е значителното намаляване или дори изчезване на болката след резекция на панкреаса за CP (20). Следователно се предполага, че множеството периферни невропатични изменения, които се появяват по време на CP, могат да бъдат не само адаптивен механизъм, но дори произходът и причината за силната болка на пациентите с CP. По-нататък тези механизми на периферната болка при CP са разделени на морфологични и функционални промени.

Морфологични изменения

Характерните черти на панкреатичната невропатия при CP са 1) повишена нервна плътност,

Функционални промени

Разбирането на панкреатичната невропатия в CP на функционално ниво е още по-вероятно да даде сигнали за действителния патомеханизъм на синдрома на невропатичната болка при CP. От гледна точка на автономната инервация се съобщава, че CP показва „невронно ремоделиране“, т.е. намалена симпатикова инервация, особено с нарастваща степен на болка или панкреатичен неврит (10, 11). Следователно, изглежда, че генерирането на болка при CP е съчетано с потискане на панкреатичния адренергичен принос. Това наблюдение също изглежда в съответствие с клиничната неефективност на гръдната спланхницектомия, която включва транссекция на симпатикови и сензорни нерви (10). Едновременно с това нервите в CP тъканите осигуряват индикатори за глиална активация, тъй като те съдържат намалени количества на Sox10-имунореактивна периферна глия и експресиращи Nestin клетки във вътрешността им (11). Следователно, на функционално ниво, симпатиковата супресия заедно с глиалната активация изглежда значително допринасят за генерирането на невропатична болка при CP.

Обобщение

Периферните невропатично-невропластични изменения, заедно с изобилието от ноцицептивни/вредни агенти в панкреатичната тъкан по време на CP предполагат, че болката по време на CP може да бъде предизвикана и поддържана от взаимодействието както на невропатичните, така и на ноцицептивните механизми. Следователно, както е посочено и във въведението, болката, дължаща се на CP, трябва да се нарече „болка от смесен тип“ (16). Разбирането на периферния компонент на свързания с CP синдром на болка може да предостави ценни улики за генерирането на панкреатична невропластичност и механизми на висцерална болка при няколко други стомашно-чревни разстройства.

3. Централни болкови механизми при хроничен панкреатит

Централна сенсибилизация

Централната сенсибилизация се проявява като хипералгезия (изключителна чувствителност и продължителни последици към болезнени стимули), алодиния (болка в отговор на невреден стимул) и вторична хипералгезия (разширяване на възприемчивото поле, което дава възможност от неранени тъкани да предизвикат болка) (57 ). Няколко проучвания съобщават за открития, съвместими с централната сенсибилизация при CP. В едно проучване се съобщава за увеличени области на насочена болка към електрическа стимулация на хранопровода, стомаха и дванадесетопръстника (споделяне на гръбначни сегментни инервации с панкреаса и по този начин служещи като пълномощници на истинска симулация на панкреаса) в сравнение с контролите (21). Други проучвания съобщават за намалени прагове на болката към висцерална стимулация на ректосигмоида, както и соматична стимулация на мускулите и костите (7, 46) и такава хипералгезия изглежда е свързана с тежестта на заболяването при пациенти с ХП (3). Взети заедно, тези находки характеризират генерализирано хипералгезично състояние на болковата система и вероятно отразяват широко разпространената сенсибилизация на централната нервна система, както се наблюдава при много други хронични разстройства на болката (57).

Реорганизация на кората и свръхвъзбудимост

Структурният корелат на функционалната кортикална реорганизация и свръхвъзбудимост се открива в проучвания, базирани на усъвършенствано ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). В едно проучване, използващо MRI с дифузионно претегляне, микроструктурните промени в островната и фронталната мозъчна област са свързани с интензивността на клиничната болка и функционалните резултати (29). Пациентите с постоянен модел на болка демонстрират най-тежките микроструктурни аномалии в сравнение с пациенти с модел на болка при атака. Това се превежда добре в клиниката, където наскоро се съобщава, че пациентите с постоянна болка имат най-ниско качество на живот (43). В друго изследване с ЯМР, основаващо се на кортикална обемност, мозъчните области, участващи в обработката на висцералната болка, показват намалена дебелина (28). Това откритие предполага централен невродегенеративен отговор на силна и хронична болка.

Нарушена модулация на болката

Болковата система има няколко присъщи механизма, чрез които входящите сигнали за болка се модулират. Сред много механизми низходящите модулаторни пътища от мозъчния ствол и висшите кортикални структури играят ключова роля в такава ендогенна модулация на болката и контролират аферентния вход на сигналите за болка на гръбначно ниво. Този процес може да доведе или до увеличаване на гръбначния пренос на болковите импулси (улеснение), или до намаляване на предаването (инхибиране), а балансът между тези състояния в крайна сметка определя качеството и силата на сигналите за болка, възприемани от мозъка (36) . Промените в състоянието на низходяща модулация от инхибиране към улесняване са свързани с прехода на остра в хронична и невропатична болка. По този начин няколко проучвания, както върху животни, така и върху хора, са документирали участието на структурите на мозъчния ствол в генерирането и поддържането на централна сенсибилизация и хипералгезия (34, 62). В контекста на болката и ХП се съобщава за нарушена низходяща инхибиторна модулация на болката в проучвания, базирани на експериментални модели на човешка болка (3, 46). Освен това се съобщава, че улеснението на мозъчния ствол поддържа болка в панкреаса при животински модел на CP (55).

Централни болкови механизми при хроничен панкреатит: пилета или яйца?

Както може да се види от горните раздели, няколко реда доказателства показват, че централната обработка на болката е ненормална при CP. От настоящите доказателства обаче е трудно да се определи дали тези централни аномалии се поддържат чрез продължително ноцицептивно задвижване от панкреатичната жлеза (т.е. епифеномен) или те са станали независими от периферния вход (35). Въпреки това, както е посочено в следващия раздел, има доказателства, че генерализираната хипералгезия, независима от първоначалното периферно ноцицептивно шофиране, е причина за болка при много пациенти и в тези случаи лечението трябва да бъде насочено към механизмите, участващи в сенсибилизацията на невроните.

4. Теоретична рамка за лечение


Съответно хирургичните процедури за лечение на фантомна болка при ампутирани са изоставени от повечето центрове. Следователно, има преход към по-сложно невробиологично разбиране за генерирането и лечението на болката. Тъй като възпалението и фиброзата неизменно са свързани с увреждане на панкреатичните нерви заедно с периферна и централна сенсибилизация на болковата система, важен резултат от такава невронно генерирана болка е, че след като болестта е напреднала и патофизиологичните процеси са твърдо установени, поколението на болката стават самоподдържащи се и независими от първоначалния ноцицептивен стремеж. Следователно, малко проучване с напречно сечение установи, че генерализираната хипералгезия (т.е. клинично измерим прокси на централната сенсибилизация) е свързана с неуспех на торакоскопска спланхнична денервация (2). Авторите предполагат, че при хипералгезични пациенти генерирането на болка е независимо от първоначалното периферно ноцицептивно шофиране и следователно денервацията на периферните нерви е неефективна.

Заключение

Подобреното разбиране на механизмите за болка, фокусиращи се върху невропатичната болка, може да проправи пътя за нови лечения. Понастоящем аналгетиците, насочени към нервни или раменни медиатори на болката, като фактор на растежа на нервите и преходни рецепторни потенциални антагонисти на ванилоид-1, в момента се тестват в клинични изпитвания и обещават за в бъдеще, въпреки че тези лекарства все още не са тествани при пациенти с панкреатит . Наскоро бе показано, че антагонистът на растежа на нервите (Tanezumab) облекчава болката при пациенти с болки в коляното поради гонартроза (38). Както е споменато в главата за механизмите на периферната болка, е доказано, че нервно-растежният фактор е регулиран нагоре при пациенти с хроничен панкреатит и е известно, че играе ключова роля в процеса на периферна сенсибилизация, това може да се окаже ефективно за облекчаване на болката в пациенти.

На пациентите, насочени за лечение на болка, при идеални обстоятелства трябва да се предложи обширна работа на болковата система, за да се избегнат неуспехи, свързани с необратима централна сенсибилизация и фантомна болка. За съжаление подобна оценка на болката все още може да се прави само в най-модерните лаборатории, а бъдещите проучвания трябва да се фокусират върху идентифицирането на по-прости биомаркери за ефект от лечението, които могат да се правят до леглото, за да се осигури рамка за персонализирано лекарство за болка в панкреатологията.

5. Референции