Амджад Самара

1 Катедра по психиатрия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

материя

Татяна Мърфи

1 Катедра по психиатрия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Джеръми Стрейн

2 Катедра по неврология, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Джеръл Рутлин

1 Катедра по психиатрия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Peng Sun

3 Институт по радиология Mallinckrodt, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Олга Нейман

1 Катедра по психиатрия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Нитя Сревалсан

1 Катедра по психиатрия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Джошуа С. Шимони

3 Институт по радиология Mallinckrodt, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Beau M. Ances

2 Катедра по неврология, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Песен Шън-Куей

3 Институт по радиология Mallinckrodt, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Тамара Херши

1 Катедра по психиатрия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

2 Катедра по неврология, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

3 Институт по радиология Mallinckrodt, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

4 Катедра по психологически и мозъчни науки, Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Сара А. Айзенщайн

1 Катедра по психиатрия, Медицинско училище във Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

3 Институт по радиология Mallinckrodt, Медицински факултет на Вашингтонския университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Свързани данни

Наборите от данни, генерирани и използвани за извършване на анализи за това изследване, са достъпни при поискване до съответния автор.

Резюме

Въведение

Затлъстяването е бързо нарастваща епидемия по целия свят. Според Световната здравна организация през 2016 г. над 1,9 милиарда възрастни са с наднормено тегло и 650 милиона (около 9% от световното население) са с наднормено тегло (≥30 kg/m 2) (WHO, 2018). Затлъстяването е свързано със съпътстващи заболявания, включително диабет тип 2, хипертония, сърдечни заболявания и рак (Haslam and James, 2005). В допълнение, затлъстяването е свързано с когнитивни дефицити и е рисков фактор за болестта на Алцхаймер (Miller and Spencer, 2014; Walker and Harrison, 2015; Alford et al., 2018). Тези последни характеристики повдигнаха въпроса как затлъстяването и съпътстващите го заболявания могат да повлияят на мозъчната функция и структура. Изследванията на невроизобразяването са открили както структурни, така и функционални аномалии при затлъстяването, но механизмите, лежащи в основата на тези различия, не са добре разбрани (Devoto et al., 2018; van Galen et al., 2018; Garcia-Garcia et al., 2019). Един потенциален механизъм за структурни и функционални находки на мозъка е възпалението на мозъка (невровъзпаление), но това не е изследвано задълбочено при хората (Guillemot-Legris и Muccioli, 2017).

Затлъстяването е заболяване на нискостепенно хронично системно възпаление, което засяга много телесни органи (Gregor и Hotamisligil, 2011). Също така, доказателства от модели на гризачи показват, че затлъстяването причинява невровъзпаление (Guillemot-Legris et al., 2016). По същия начин, при хора със затлъстяване, мозъчното изследване след смъртта показва доказателства за глиоза и анормално активиране на микроглията в хипоталамуса и променена експресия на иРНК на възпалителни маркери във фронталната кора, предполагаща невро възпаление (Baufeld et al., 2016; Lauridsen et al., 2017). Хиперкалоричната диета предизвиква разграждане на ВВВ, позволявайки на провъзпалителните цитокини да навлязат в ЦНС (Guillemot-Legris et al., 2016; Stranahan et al., 2016; Guillemot-Legris and Muccioli, 2017) и насърчава периферна инфилтрация на макрофаги в мозъка (Stranahan et al., 2016), което впоследствие допринася, наред с други фактори като повишена циркулация на периферни свободни мастни киселини (O'Brien et al., 2017), за свързаното със затлъстяването невроинфламация. Интригуващо е, че невроинфламацията на хипокампа причинява дефицити в задачи за памет при модели на затлъстяване на гризачи (Pistell et al., 2010; Beilharz et al., 2016; Cope et al., 2018). При хората по-високото затлъстяване обикновено се свързва с по-лошо когнитивно представяне в различни мерки, но основният механизъм не е напълно разбран (Wright et al., 2016; Gameiro et al., 2017; Tsai et al., 2017). Взети заедно, разумно е да се предположи, че свързаното със затлъстяването невро възпаление влияе върху функцията и структурата на човешкия мозък и може да бъде основният механизъм на свързаното със затлъстяването когнитивно увреждане.

Оценката на свързаното със затлъстяването невро възпаление при хора чрез образи е технически предизвикателство и има малко изследвания в тази област. Измерването на специфични процеси, свързани с невровъзпаление (напр. Микроглиално активиране) с невроизобразяване, е възможно чрез PET с радиопроследяващи устройства (напр. TSPO radiotracer) (Vivash and O’Brien, 2016; Alam et al., 2017). Тези PET радиопроследяващи устройства обаче се различават по специфичност и някои индивиди (∼34% от белите хора) имат генотипове, които придават много нисък до смесен афинитет на свързване за TSPO лиганди (Owen et al., 2012). Други изследователски групи са използвали базирани на ЯМР техники за оценка на невро възпалението, свързано със затлъстяването. Например, промени в интензивността на MRI сигнала, претеглена с Т2 (индикатор за глиоза) в хипоталамуса, са открити при затлъстели индивиди (Thaler et al., 2012; Schur et al., 2015; Kreutzer et al., 2017). Също така плазменият фибриноген, двигател на възпалението, е свързан с промени в характеристиките на дифузивност на екстрахипоталамусните мозъчни области, включително орбитофронтална кора и амигдала при лица с наднормено тегло и затлъстяване (Cazettes et al., 2011). Интересното е, че скорошно проучване също показва специфични за пола ефекти на централното затлъстяване и системните възпалителни маркери върху микроструктурата на лимбичната система (Metzler-Baddeley et al., 2019).

В същото време голям брой проучвания за невроизображение са фокусирани върху въздействието на затлъстяването върху микроструктурата на WM, използвайки стандартно DTI моделиране (Kullmann et al., 2015; Alfaro et al., 2018) DTI моделира единичен дифузионен тензор в рамките на воксел на изображението, за да изведе стандартните метрики на дифузионния тензор (AD, RD, FA). Използвайки този стандартен модел, няколко проучвания са установили, че индивидите с по-висок ИТМ имат по-нисък FA в много трактове на WM (Marks et al., 2011; Mueller et al., 2011; Stanek et al., 2011; Verstynen et al., 2012; Karlsson et al., 2013; Xu et al., 2013; Lou et al., 2014; Bolzenius et al., 2015; He et al., 2015; Kullmann et al., 2015; Kullmann et al., 2016; Mazza et al., 2017; Papageorgiou et al., 2017; Alfaro et al., 2018) и смесени ефекти върху AD и RD (Mueller et al., 2011; Xu et al., 2013; Kullmann et al., 2016; Mazza и др., 2017; Papageorgiou и сътр., 2017). При здрави мозъчни или болестни състояния с ограничен оток и възпаление, по-ниските FA и AD отразяват съответно нарушената цялостна цялост на WM и увреждането на аксона, докато по-голямата RD отразява увреждането на миелина (Wheeler-Kingshott and Cercignani, 2009; Winklewski et al., 2018) . Въпреки това, свързаните с невроинфламация процеси като клетъчност и оток могат да объркат стандартното DTI моделиране, да доведат до смесени ефекти върху AD и RD и да намалят чувствителността и специфичността за откриване на микроструктурни промени на WM (Winklewski et al., 2018).

Материали и методи

Участници

И в двете кохорти затлъстяването се определя като ≥30 kg/m 2. Затлъстяването се определя като ≤25 kg/m 2. Всички проучвания са одобрени от Службата за защита на човешките изследвания в Медицинското училище във Вашингтон и са проведени в съответствие с принципите, изразени в Декларацията от Хелзинки. Всички участници са дали писмено, информирано съгласие преди участие.

Невропсихологично представяне

Както е описано по-рано (Strain et al., 2017), хората в Кохорта 2 са завършили когнитивна тестова батерия, която включва изпълнителна функция, словесно и визуално пространствено обучение и памет и психомоторна скорост. Те включват Wexsler Adult Intelligence Scale III [WAIS-III, включително разряд на цифри, символ на символи, търсене на символи и подтестове за последователност на букви (Wechsler, 1997)]; Пробни части за изпитване A и B (Reitan, 1958); Субтест за словесна плавност при многоезично изследване на афазия (Benton and Hamsher, 1976); F-A-S тест (Spreen and Benton, 1977); плавност на животни (категория) (Goodglass and Kaplan, 1972); Изпълнителна функционална система Delis-Kaplan [D-KEFS, включително задача за интерференция на цветни думи (Delis et al., 2001)]; Тест за устно обучение на Хопкинс (HVLT) за учене и изземване (Brandt, 1991); Кратък преглед на визуално-пространствената памет (BVMT-R) (Бенедикт, 1997); Набраздена дъска с колчета (Baser and Ruff, 1987); и тест за потупване с пръсти (FTT) (Schmitt, 2013). Тестът за постигане на широк обхват 3 (WRAT3) (Snelbaker et al., 2001) също е администриран.

Придобиване на ЯМР

Кохорта 1: Сканирането с магнитен резонанс беше извършено на скенер на Siemens Trio 3T с 20-канална бобина. Структурният магнитен резонанс T1-претеглени анатомични изображения са получени при използване на 3-D MPRAGE последователност [сагитална ориентация, време на повторение (TR) = 2400 ms, време на ехо (TE) = 3,16 ms, време на инверсия (TI) = 1000 ms, разделителна способност на воксела = 1 × 1 × 1 mm 3, рамки = 176, ъгъл на обръщане = 8 °, FOV = 256 × 256 mm]. Придобихме две ехопланарни DTI последователности, с подобна фазова кодираща посока, с по 27 обема всеки (напречна ориентация, 2 × 2 × 2 mm 3 воксела, TR = 12 300 ms, TE = 108 ms, ъгъл на обръщане = 90 °, 25 посоки, b-стойности в диапазона от 0 до 1400 s/mm 2 и две недифузионно претеглени изображения).

Кохорта 2: Сканирането с магнитен резонанс беше извършено на същия скенер на Siemens Trio 3T с 12-канална намотка. Структурният магнитен резонанс T1-претеглени анатомични изображения са получени при използване на 3-D MPRAGE последователност, описана за Кохорта 1. Получени са две последователни дифузионно-претеглени сканирания, с подобна посока на кодиране на фаза (напречна ориентация, 2 × 2 × 2 mm 3 воксела, TR = 9 900 ms, TE = 102 ms, ъгъл на обръщане = 90 °, 23 посоки, b-стойности в диапазона от 0 до 1400 s/mm 2 и едно недифузионно претеглено изображение).

Предварителна обработка на изображения и обработка на DTI

И за двете кохорти всички обеми на DTI бяха инспектирани ръчно, за да се изключи наличието на големи артефакти. Софтуерната библиотека на FMRIB (FSL) (Smith et al., 2004) е използвана за извършване на всички стъпки за предварителна обработка и приспособяване на модела на DTI дифузионния тензор при всеки изобразителен воксел. Немозъчната тъкан беше отстранена с помощта на FSL BET (инструмент за извличане на мозък) (Smith, 2002), последвано от корекция на изкривявания при движение и вихрови токове. Полевите карти не са получени като част от тези проучвания и по този начин не се извършват корекции за изкривявания, предизвикани от чувствителност. За DTI анализи беше използван инструментът FSL DTIFIT за изчисляване на дифузивността от приспособяване на модела на дифузионния тензор и за генериране на DTI-FA (DTI-фракционна анизотропия), DTI-MD (DTI-средна дифузивност), DTI-RD (DTI-радиална дифузивност) и DTI-AD (DTI-аксиална дифузивност) обеми за всеки обект. Изведените от DTI обеми на изображения за всеки участник впоследствие бяха обработени чрез тръбопровода TBSS (Smith et al., 2006), за да се позволят анализи по воксел на WM в целия мозък, както е описано по-долу.

Тъй като движението на главата по време на ядрено-магнитен резонанс е положително свързано и споделя генетични фактори с ИТМ (Hodgson et al., 2017) и тъй като методите за корекция въз основа на регистрацията не изключват изцяло ефектите от движението на главата, ние също изчислихме параметрите на движение, както е описано от Yendiki et al. (2014). Тези параметри на движение включват средно преобразуване обем по обем, средно въртене обем по обем, процент на срезове с отпадане на сигнала и тежест на отпадане на сигнала. За да получим тези мерки за движение, завършихме стъпките за корекция на изображението и оценка на качеството на тръбопровода TRACULA (TRActs ограничени от UnderLying Anatomy), без да изпълняваме стъпките за реконструкция на пътищата на WM (Yendiki et al., 2011). Полученото от TRACULA средно преобразуване обем по обем и средното въртене обем по обем бяха включени като регресори в следващите вокселни и статистически анализи. Отчитането на процента на срезовете с отпадане на сигнала и тежест на отпадане на сигнала бяха съответно 0 и 1 за всеки участник в двете кохорти.

DBSI обработка

Дифузионните базисни измервания на спектъра са изчислени с помощта на вътрешен софтуер, написан в MATLAB и Statistics Toolbox Release (2012) и както е описано за първи път в Wang et al. (2011). За разлика от конвенционалното DTI моделиране, DBSI моделирането едновременно диференцира и количествено определя няколко интравокселни патологични процеса (аксонално увреждане/загуба, аксонална демиелинизация, свързана с невроинфламация клетъчност и вазогенен оток) чрез определяне на специален дифузионен тензор за всеки от тези патологични процеси. Докато DTI-получената FA определя количествено степента на анизотропия за целия воксел на изображението, DBSI изчислява анизотропия на влакнести пътища във воксела на изображението, без да бъде объркана от изотропна дифузия. Общият дифузионен сигнал (Sk), измерен чрез DBSI, включва както анизотропни (Ak), така и изотропни (Ik) дифузионни тензорни компоненти, а претеглената сума на тези компоненти е представена в уравнение. 1.

Където Sk и b k → са сигналът и b-стойността на k-тия градиент на дифузия; NAniso е броят на анизотропните тензори, Φik е ъгълът между основната посока на i-тия анизотропен тензор и k-тия градиент на дифузия; λ || i и λ⊥i са AD и RD на i-ия анизотропен тензор, fi е фракцията на интензитета на сигнала за i-ия анизотропен тензор, а a и b са изотропният дифузионен спектър f (D) ниска и висока дифузивност граници.

Освен това, DBSI оценява разпределението на изотропния дифузионен тензорен сигнал в целия спектър на очевидната изотропна дифузивност (в резултат на вътреклетъчни и субклетъчни структури и едематозна извънклетъчна тъкан). Чрез предишни експериментални анализи (Wang et al., 2011; Wang et al., 2015) грубо групирахме изотропната дифузия като ограничена дифузия (D ≤ 0,3 μm 2/ms; прокси мярка за дифузия на вода във вътреклетъчното отделение, следователно клетъчност), и неограничена изотропна дифузия (D> 0,3 μm 2/ms; прокси мярка за дифузия на вода в извънклетъчното пространство). Чрез решаването на модела DBSI получаваме група анизотропни и изотропни показатели, които включват: DBSI-FA (показва цялостна цялост на WM), DBSI-AD (показва аксонална загуба/нараняване), DBSI-RD (показва загуба на миелин), DBSI- влакнеста фракция или DBSI-FF (показва привидна аксонална плътност), DBSI-RF (D ≤ 0,3 μm 2/ms; показва свързана с възпалението клетъчност) и DBSI-възпрепятствана фракция или DBSI-HF (D> 0,3 μm 2/ms; показва оток на извънклетъчната тъкан). Извлечените от DBSI обеми на изображения за всеки обект впоследствие бяха обработени през тръбопровода TBSS, за да се даде възможност за WM анализи във воксел, както е описано по-долу.

TBSS и Voxel-Wise анализи

Последващата обработка и анализите по воксели на DTI- и DBSI-извлечени показатели бяха завършени с TBSS (Smith et al., 2006). DTI-FA изображения са използвани за създаване на среден WM скелет. Първо, всички DTI-FA бяха леко ерозирани и крайните срезове бяха изключени, за да се премахнат потенциалните отклонения от дифузионния тензор. На второ място, всички изображения са нелинейно регистрирани в стандартно пространство FMRIB58-FA като целево изображение. След това подравнените FA изображения бяха усреднени, за да се създаде средно FA изображение, и се подаваха в стъпката на скелетиране, за да се създаде WM скелет, използвайки праг на FA> 0,2. Използвайки един и същ процес на трансформация, всички DTI- и DBSI-извлечени изображения за всеки обект бяха проектирани върху средния FA скелет, който представлява центъра на WM трактите, общи за всички субекти, и използвани за извършване на по-нататъшни вокселни и ROI анализи.

Статистически анализи

Резултати

Участници

Демографията на участниците и описателната статистика за кохорта 1 и кохорта 2 са показани в таблица 1 .