Хърбърт Тилг 1 и Артър Казер 2

1 Изследователска лаборатория за възпаление на червата на Кристиан Доплер, Медицински университет Инсбрук, Инсбрук, Австрия. 2 Отдел по гастроентерология и хепатология, Медицински отдел, Университет в Кеймбридж, Кеймбридж, Великобритания.

затлъстяване

Адресна кореспонденция на: Херберт Тилг, Изследователска лаборатория за възпаление на червата на Кристиан Доплер, Медицински университет Инсбрук, Anichstrasse 35, 6020 Инсбрук, Австрия. Телефон: 43.512.504.23374; Факс: 43.512.504.6723374; Имейл: [email protected].

1 Изследователска лаборатория за възпаление на червата на Кристиан Доплер, Медицински университет Инсбрук, Инсбрук, Австрия. 2 Отдел по гастроентерология и хепатология, Медицински отдел, Университет в Кеймбридж, Кеймбридж, Великобритания.

Адресна кореспонденция на: Херберт Тилг, Изследователска лаборатория за възпаление на червата на Кристиан Доплер, Медицински университет Инсбрук, Anichstrasse 35, 6020 Инсбрук, Австрия. Телефон: 43.512.504.23374; Факс: 43.512.504.6723374; Имейл: [email protected].

Публикувано на 1 юни 2011 г. - Повече информация

Разпространението на затлъстяването и свързаните с него разстройства като метаболитен синдром значително се е увеличило в целия свят. Неотдавнашните прозрения породиха изцяло нова перспектива, предполагаща, че нашата микробиота може да участва в развитието на тези заболявания. Проучванията показват, че затлъстяването и метаболитният синдром могат да бъдат свързани с дълбоки микробиотални промени, а индуцирането на фенотип на метаболитен синдром чрез фекални трансплантации потвърждава важната роля на микробиотата при това заболяване. Диетичният състав и калоричният прием бързо регулират чревния микробен състав и функция. Тъй като повечето констатации в тази област на изследване се основават на проучвания върху мишки, значимостта за човешката биология изисква допълнителни изследвания.

Преобладаването на затлъстяването и свързаните с него нарушения метаболитен синдром и диабет тип 2 (T2D) се увеличи значително през последните десетилетия. Затлъстяването увеличава риска от много други заболявания като атеросклероза, безалкохолна мастна чернодробна болест и някои видове рак. Последните проучвания показват, че чревната микробна флора може да играе важна роля при затлъстяването и свързаните с него заболявания.

Човешките черва приютяват изключително сложна, разнообразна и обширна микробна общност, наричана чревна микрофлора или микробиота (1 - 4). Изчислено е, че микробиотата на човешките черва се състои от най-малко 10 14 бактерии и археи, съставени от приблизително 1100 разпространени вида, с приблизително 160 такива вида на индивид. В своята цялост се изчислява, че микрофлората съдържа 150 пъти повече гени от нашите собствени геноми гостоприемници (5). Освен че допринася съществени полезни функции за гостоприемника (например смилане на иначе несмилаеми растителни полизахариди), тази отделна екосистема има огромен потенциал за физиологични и патологични взаимодействия с гостоприемника; например вече научихме, че микробиотата движи развитието на лигавицата и системната имунна система и контролира регенерацията на чревния епител (6, 7).

Развитието на затлъстяването и метаболитният синдром е сложен процес, включващ генетични и екологични фактори и е свързан с пътища, които свързват метаболизма с имунната система и обратно (8 - 15). Важни проучвания за връзката на чревната микробна флора със затлъстяването са разкрили дълбоки промени в състава и метаболитната функция на чревната микробиота при затлъстели индивиди (16 - 19), които изглежда позволяват на „затлъстелата микробиота“ да извлече повече енергия от диета (20). Освен това, тези проучвания са показали, че чревната микробиота взаимодейства с епителните клетки на гостоприемника, за да контролира индиректно енергийния разход и съхранение (16).

Генетичните изследвания са идентифицирали множество гени, които придават повишен риск от затлъстяване, което поотделно може да има сравнително скромни ефекти върху глада, ситостта и приема на храна (21 - 23). Тези незначителни ефекти обаче могат да се засилят в настоящата среда, в която в много части на света през последните десетилетия са били на разположение почти неограничени количества храна. В тази статия ще обсъдим настоящите доказателства за това как чревната микробиота може да има дълбока роля в развитието на затлъстяването и метаболитния синдром и по този начин да допринесе за епидемията от затлъстяване.

Новите молекулярни, независими от културата техники, които се основават на микробно секвениране на ДНК, дълбоко трансформират способността ни да изследваме микробните общности (24, 25). Тези техники демонстрират, че чревната микробиота на бозайниците принадлежи предимно на четири бактериални тила: Грам-отрицателни Бактероидети и Протеобактерии и Грам-положителни Актинобактерии и Фиксира. Първоначалните доказателства за променена микрофлора, свързана със затлъстяването, са получени от проучвания с липса на лептин ob/ob модел на мишка. 16S rRNA секвениране на дисталната чревна микробиота на ob/ob мишки, постно ob /+, и братя и сестри от див тип и техните ob /+ майки, всички хранени с една и съща диета, разкриха това ob/ob мишките показват значително намаляване на изобилието от Бактероидети и пропорционално увеличение на Фиксира (17). Храненето на диета с високо съдържание на мазнини/много полизахариди на генетично гризачи от див тип доведе до подобни микробни промени (26). Объркващи фактори, влияещи върху микробния състав и функция, могат да включват диета сама по себе си (обсъдена по-долу), употребата на антибиотици (и други лекарства), които значително намаляват бактериалното разнообразие (27) и евентуални ефекти, свързани с генетичния произход на животински модели (28).

В съответствие с животински модели, Ley et al. наблюдавани аналогични разлики с увеличаване на съотношението на Firmicutes/Bacteroidetes в дисталната чревна микробиота при човешко затлъстяване (29). Друго проучване демонстрира това Фиксира са били доминиращи при слаби и затлъстели индивиди и са намалели при 3 пациенти, подложени на операция на стомашен байпас на Roux-en-Y (30). За разлика от по-ранните проучвания, Zhang et al. (30) описа това Prevotellaceae, подгрупа от Бактероидети, са значително обогатени със затлъстяване, като отново повдигат потенциално важния въпрос за диетата като объркващ фактор, тъй като пациентите в проучването Ley (29) са били на диета с ограничена мазнина или въглехидрати, докато в проучването Zhang изследователите са не ограничавайте диетичните компоненти. Друго проучване също описва намаляване на Бактероидети при затлъстяване и увеличаване на Фиксира (напр., Лактобацили) (31). Бременните пациенти с наднормено тегло (седмица 24) също имат намален брой Бифидобактерии и Бактероидети, като има предвид увеличения брой на определени Фиксира (напр., Стафилококи) или Протеобактерии (напр., Enterobacteriaceae като Ешерихия коли) бяха открити (32).

По-нататъшни проучвания разкриват допълнителни сложности, свързани с потенциалното повишаване на енергийната реколта от диетата чрез диетично или генетично индуцирана затлъстела микробиота (43). В това проучване авторите показват, че както възрастта, така и диетата са важни фактори не само за състава на чревната микробиота, но и за нейния потенциал за извличане на енергия. Експерименталните протоколи, които позволяват колонизация на мишки без микроби със селективна човешка флора, са от съществено значение за изследване на ефектите на различни диети и други объркващи фактори като възрастта върху микробиотата и последващите им последици за метаболизма на гостоприемника (44).

Чревната микробиота от деца, поглъщащи съвременна западна диета и африканска диета в селските райони, може да се различава на същата основа (47). Деца от Буркина Фасо показаха значително обогатяване през Бактероидети и изчерпване на Фиксира, със значително изобилие от бактерии от рода Превотела и Ксиланибактер, за които е известно, че кодират гени, позволяващи хидролиза на целулоза и ксилан. Тези африкански деца наистина демонстрираха по-високо съдържание на късоверижни мастни киселини (SCFA). Чревната микробиота в селските райони на Африка може да позволи на хората да увеличат енергийния прием от фибри, като същевременно предпазват от възпаление и инфекция (47). Генетичните фактори и факторите на околната среда също може да са допринесли значително за драматичните разлики в състава на микробиома на червата, наблюдавани при тези деца.

Освен диетата, генетичните и други фактори на околната среда могат да оформят микробиотата на червата. Benson et al. откриха при мишки ядро ​​измерима микробиота от 64 таксономични групи, които варираха при повечето животни, до голяма степен в зависимост от индивидуалния генотип на гостоприемника (48). Това проучване идентифицира локусите на количествените признаци на гостоприемника, способни да контролират отделни микробни видове. Сложността на факторите, влияещи върху чревния микробиом в началото на живота, е убедително демонстрирана в скорошно проучване на Koenig et al. (49). Повечето „хаотични промени“ в микробиома са свързани с изключителни житейски събития и интересно е, че видове, съдържащи функционални гени, участващи във ферментацията на растителни полизахариди, са присъствали дори преди въвеждането на твърди храни. Като цяло, филогенетичното разнообразие изглежда се развива постепенно с течение на времето. Тези проучвания са в съответствие с неотдавнашната констатация, че затлъстелите и слаби близнаци споделят основен микробиом в гена, а не на ниво филум (40).

Остава обаче недвусмислено да се определи дали функцията на стомашно-чревната бариера наистина е нарушена при затлъстяването при хора. Всъщност скорошно проучване върху 13 затлъстели и 11 контролни субекта не откри доказателства за нарушена бариерна функция въпреки системно повишените нива на С-реактивен протеин, мярка за възпаление (59). Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи по-добре епителната цялост при затлъстяването при хората и неговата потенциална роля в микробиотата.

Микробиота регулира метаболитните функции на гостоприемника. Микробиотата контролира физиологията на гостоприемника на множество нива. Микробните метаболитни продукти като SCFA се свързват с GPCR на чревните епителни клетки (например Gpr41 и Gpr43), за да контролират енергийния баланс, отчасти чрез червата, произхождащ от хормон Pyy, както и да контролират възпалителната реакция на гостоприемника. Активирането на Tlr5 (напр. Чрез бактериален флагелин), вероятно върху епителни или миелоидни клетки, оказва дълбоко влияние върху структурния състав на чревната микробиота, което от своя страна регулира апетита, наддаването на тегло и чувствителността към инсулин чрез неизвестни механизми. Микробните сигнали също регулират освобождаването на Fiaf от чревните епителни клетки, което действа като инхибитор на Lpl и по този начин регулира периферното съхранение на мазнини. Чрез друг неизвестен механизъм микробиотата също регулира енергийния измервател в черния дроб и мускулите чрез фосфорилиране на Ampk. Glp2 установява епителната бариерна функция, а пропускащата бариера води до излагане и активиране на миелоидни клетки в отговор на микробни сигнали като ендотоксин на Tlr4 лиганда. Fiaf, индуциран от гладно мастен фактор; Glp2, глюкагоноподобен пептид-2; Gpr41/43, G-протеин свързан рецептор; Lpl, липопротеин липаза; Pyy, пептид YY; SCFA, късоверижни мастни киселини.

Друг път, за който се предполага, че отчита последователно постния фенотип на мишки без микроби на диета с високо съдържание на мазнини, включва Ampk (39). Ampk е ключов ензим, консервиран от дрожди за хората и действа като измервател на горивото, който контролира клетъчния енергиен статус (64). Постният фенотип на мишки без микроби на западна диета е свързан с повишени нива на фосфорилиран Ampk в скелетните мускули и черен дроб, повишени нива на неговите цели надолу по веригата, участващи в окисляването на мастни киселини, като ацетил-КоА карбоксилаза или карнитин-палмитоилтрансфераза, намален съхранение на гликоген и повишена чернодробна инсулинова чувствителност (39). Следователно, нашата микробиота може да повлияе на окисляването на мастните киселини в скелетните мускули чрез метаболитни пътища, включващи Ampk (Фигура 1). Точният път, по който микробиотата сигнализира на черния дроб или скелетните мускули Ampk е неясен, но изглежда независим от Fiaf (39).

SCFA също действат като лиганди на Gpr43 и Gpr43 -/- мишките изглеждат защитени от индуцирано от диета с високо съдържание на мазнини затлъстяване и инсулинова резистентност, поне отчасти поради регулирания от Gpr43 енергиен разход (70). Освен това, стимулирането на Gpr43 от SCFAs ограничава възпалението при експериментални модели на колит, артрит и астма (71). Без микробни мишки, лишени от SCFAs поради липсата на бактерии, които да ферментират диетични фибри, показват изострено възпаление при тези модели, подобно на Gpr43 -/- мишки (71). Gpr43 може да осигури молекулярна връзка между диетата, стомашно-чревния бактериален метаболизъм и имунните и възпалителни отговори (71) и евентуално може да играе известна роля в канцерогенезата на дебелото черво (72).

В обобщение, чревната микробиота влияе върху енергийните разходи на гостоприемника и метаболитните и имунни/възпалителни функции по няколко пътя. Чревният епител е на границата между околната среда, микробиотата и гостоприемника и играе съществена и забележителна роля във всички тези процеси.

Предаване на фенотипове на болестта чрез микробиотата също е докладвано за колит (83) и затлъстяване (20). Увлекателната триъгълна връзка между микробиотата, вродената имунна система и метаболитната функция дава възможност за изцяло нова перспектива за свързаните заболявания, което повдига много важни въпроси: Какви са ролите на други TLR извън TLR5? Кои чревни нарушения (напр. Инфекции) могат да имат дълготраен ефект върху метаболитните заболявания? Кои метаболитни продукти, получени от микробиота, извън SCFA взаимодействат с вродената имунна система?

Освен имунни и възпалителни механизми, други пътища могат да участват във връзката между чревната микробиота и метаболитния синдром. Нашата микробиота произвежда ензими, които разграждат погълнатите полизахариди, като по този начин насърчават усвояването на хранителни вещества (особено въглехидрати), което води до повишена чернодробна липогенеза, чернодробна инсулинова резистентност и хиперинсулинемия. Доказано е, че високият прием на зърнени влакна е свързан с намален риск от T2D. Различни диетични компоненти, включително пшенични фибри, инулин, овесени β-глюкани или нишесте с високо съдържание на амилаза, влияят на абсорбцията на глюкоза, намаляват секрецията на инсулин, увеличават концентрациите на инкретина Glp1 и увеличават производството и абсорбцията на SCFA (84 - 86). Нито едно от тези проучвания обаче не е оценило ефектите от диетата върху чревната микробиота (84 - 86).

Микробиотата на червата на бозайниците се изучава от десетилетия и появата на нови технологии през последните няколко години позволи голям скок напред и генерира важни нови прозрения. Въпреки това все още продължаваме да драскаме по повърхността на това, което - доскоро - трябваше да се счита за „черна кутия“. Докато широкомащабното секвениране на 16S рибозомни ДНК гени разкри огромната вариация между индивидите и присъщата сложност на микробиотата, по-новите метагеномни подходи сега ни позволяват да изчислим, че микробното генетично съдържание е 150 пъти по-голямо от човешкия геном и повечето от тези гени са с неизвестна функция. Излишно е да казваме, че едва можем да си представим многото функционални последици от този огромен генофонд за взаимната връзка на микробиома с гостоприемника. Освен това все още знаем много малко за други съставки на микробния свят на червата, като вируси и гъбички, които биха могли - подобно на бактериалните компоненти - да повлияят метаболизма на гостоприемника, имунитета и физиологията като цяло.

Ключов аспект ще бъде да се придобие правилно разбиране за влиянието на околната среда върху микробиотата и какви са последиците от такива структурни и функционални промени в микробиотата върху метаболичните заболявания. Тези проучвания ще надхвърлят много повече от първоначалните проучвания върху диетата, обсъдени тук; например, ще бъде важно да се разкрият потенциалните дългосрочни последици от антибиотичните терапии на различни възрасти от живота. В този контекст „изчезващата микробиота“, както наскоро беше предложена от Blaser и Falkow (4), играе ли роля при затлъстяването и неговите последици? Наистина е поразително, че обща тема, свързана с толкова разнообразни заболявания или състояния като затлъстяването и възпалителните заболявания на червата, е значително намалената микробна сложност в сравнение с чревните микробни общности на здрави индивиди (17, 20, 29, 87). Наскоро докладваната стратегия за „хуманизиране“ на мишата микробиота (44) може да предложи голям потенциал за изследване на влиянието на околната среда върху микробиома в контекста на специфични генотипи гостоприемници.

Очарователно е да се спекулира, че чревният микробиом може да съдържа критична среда за свързване на чревния тригер и гостоприемник при затлъстяване. Фекалните трансплантации разкриха обещаващи резултати при лечението на Clostridium difficile инфекция (88) и може да се превърне в друга интересна възможност за терапия на затлъстяване и метаболитен синдром. Всъщност, първото малко човешко проучване за фекална трансплантация при пациенти с метаболитен синдром, макар и все още представено само в абстрактна форма, намекна за подобрена инсулинова чувствителност (89). Трябва да се отбележи, че подобен подход може да срещне много подводни камъни и предизвикателства, като сложността на диетичните фактори, подбора и подготовката на донорите, времето на интервенцията, настоящото лечение и антибиотичното предварително лечение. Освен вероятните резерви на пациентите и лекарите, все още има много важни въпроси, на които трябва да се отговори, преди това да може да бъде тествано по-широко.

През последните години се характеризират различни пътища на гостоприемника, произхождащи предимно от епителни клетки, които могат да медиират ефектите на микробиотата върху метаболизма. Тези фактори включват Fiaf, Ampk, Gpr41, Gpr43, Glp2, ендоканабиноидната система и др. Взаимодействието на чревния микробен свят с неговия гостоприемник и неговото взаимно регулиране ще се превърне в една от важните теми на биомедицинските изследвания и ще ни предостави допълнителни прозрения в областта на микробиотата, метаболизма, метаболитния синдром и затлъстяването. По-доброто разбиране на взаимодействието между определени диети и нашия микробиом на човешките черва трябва да помогне за разработването на нови насоки за хранене на хората в различни моменти от живота им, да спомогне за подобряване на глобалното човешко здраве и да установи начини за предотвратяване или лечение на различни заболявания, свързани с храната . И накрая, трябва да сме наясно, че повечето от дискутираните тук данни, макар и очарователни, се основават на проучвания върху мишки, които обикновено използват нокаутиращи или без микроби животни. Тяхното значение в човешката биология ще изисква много повече изследвания.

Работата в лабораториите на авторите се подпомага от Изследователското общество на Кристиан Доплер (безвъзмездна помощ за Х. Тилг), Европейския изследователски съвет (грант 260961; за А. Казер) и Националния институт за здравни изследвания Кеймбридж Биомедицински изследователски център. Поредицата за преглед на затлъстяването се подкрепя отчасти от неограничени образователни стипендии от Merck & Co. и Института по науките за живота на Университета в Мичиган.

Конфликт на интереси: Авторите са декларирали, че не съществува конфликт на интереси.

Справочна информация: J Clin Invest. 2011; 121 (6): 2126–2132. doi: 10.1172/JCI58109.