От катедрите по медицина (L.L.D., J.J.H., Y.T.)

Физиология (L.L.D., YT)

От катедрите по медицина (L.L.D., J.J.H., Y.T.)

От катедрите по медицина (L.L.D., J.J.H., Y.T.)

Физиология (L.L.D., YT)

Ортопедична хирургия (YT), Калифорнийски университет, Лос Анджелис.

Резюме

На 30 ноември 2010 г., по искане на канадското и американското правителство, Медицинският институт предостави доклад, адресиращ противоречива информация за витамин D. 1 Този доклад взе предвид> 1000 проучвания и доклади и взе предвид показанията на учени и заинтересовани страни. Резултатите включват костни и сърдечно-съдови заболявания, както и рак, захарен диабет, възпаление, невропсихологична функция, физическа работоспособност, прееклампсия и репродукция. Общото заключение на този доклад беше, че повечето американци и канадци получават адекватни количества както калций, така и витамин D и че твърде много от тези хранителни вещества могат да бъдат вредни. Освен това той отбеляза, че информацията за ползите за здравето извън тези за костите - ползи, често съобщени в медиите - е от проучвания със смесени и неубедителни резултати, които не могат да се считат за надеждни. 2 Още преди този доклад, Таулър беше отбелязал, че ефектите на витамин D върху сърдечно-съдовото здраве са сложни и двуфазни, с преки и непреки действия, медииращи неговите васкулотропни действия. Все още няма данни от рандомизирано контролирано проучване, показващо сърдечно-съдови ползи от добавките с витамин D. 4

Доскоро хормоналната регулация на метаболизма на калций-фосфат от метаболитите на витамин D и паращитовидната жлеза не представляваше особен интерес за учените и клиницистите по сърдечно-съдови заболявания. Но с новите клинични насоки и вниманието на медиите е необходимо осъзнаване на физиологията на витамин D, особено като се има предвид, че въпреки заключенията на Медицинския институт, рутинните тестове и добавки за витамин D се препоръчват широко от лекарите. Както често се случва с добавките, той често се използва в дози, далеч надхвърлящи предписаните. Предвид обширните му действия в човешкия метаболизъм - както полезни, така и вредни - биохимията, физиологията и финансовата мотивация около витамин D заслужават внимание.

Форми на витамин D

Източници на витамин D хормони и биоразпределение

Източниците на витамин D хормони включват излагане на ултравиолетова светлина, някои храни и хранителни добавки. Като един от 4-те мастноразтворими витамини (A, D, E и K), неговата липофилност изисква специални механизми за преминаване през водната среда на кръвта, за да достигне до тъканите и клетките. Използват се отделни механизми за ендогенния D3, синтезиран в изложена на слънце кожа, срещу екзогенен D3, получен от диета или добавки. Това може да доведе до различни фармакокинетични обеми и цели на разпределение (Фигура 1).

хормон

Фигура 1. Метаболизъм, носители и разпределение на витамин D-хормон. Поради липофилната си природа, ендогенно произведеният D3 се пренася във водната среда на кръвта чрез D-свързващ протеин (DBP), докато екзогенните (хранителни и допълнителни) D3 и D2, абсорбирани от червата, се транспортират в рамките на хиломикроните, които са по-нататък преработени до липопротеини (напр. VLDL [липопротеин с много ниска плътност] и LDL [липопротеин с ниска плътност]), много от които продължават да носят екзогенния D. Конвенционалните места на метаболизма на витамин D-хормон са черният дроб и проксималните тубули на бъбрека, където хидроксилазите го превръщат в активната му форма. Но активността на хидроксилазата се открива и в паренхимни и имунни клетки, включително съдови клетки на гладката мускулатура (VSMC) и моноцити, в други тъкани. Това повишава потенциала за натрупване на витамин D хормон в LDL в субендотелното пространство, където той може да претърпи активиране в атеросклеротична плака и евентуално да повлияе на ектопичната диференциация и калцификация. UV показва ултравиолетово.

Ендогенен синтез, транспорт и активиране на хормон на витамин D

Ендогенният синтез на витамин D хормон се осъществява чрез излагане на ултравиолетова светлина на 7-дехидрохолестерол в микросъдовете на кожата, което води до превръщането му в холекалциферол (D3). Но като мастноразтворим оксистерол, D3 трябва да се пренася в кръвта от DBP, получен от черния дроб апопротеин и член на семейството на албуминовите гени. 6 За лица с лека кожа, излагането на слънце на лицето и ръцете само за 15 минути седмично може да доведе до десетки хиляди единици холекалциферол. Това ендогенно производство от излагане на слънце е било основният източник за повечето хора от векове. Фактът, че D3, получен от слънцето, се пренася върху DBP, е ключова разлика от екзогенния D3, поради потенциалното му влияние върху биоразпределението.

Екзогенни витамин D хормонални източници и доставка

Екзогенните източници на витамин D хормони включват диета (яйца, риба, черен дроб и мазнини от морски бозайници) и добавки. Чаша мляко осигурява ≈100 международни единици (IU), а порция сьомга съдържа ≈400 IU D3. Въпреки че хранителните източници могат да бъдат във формата D3 или D2, добавките обикновено произлизат от растителния хормон, ергокалциферол (D2). Ключова характеристика на хранителните или допълнителните източници е, че приетият през устата D3 се абсорбира от чревния тракт чрез хиломикрони 7, които преминават в лимфната циркулация, преди да се върнат в централната венозна циркулация през гръдния канал. В крайна сметка ≈35% от погълнатия D3 се пренася в липопротеини, 8 вместо в DBP.

Активиране чрез последователно хидроксилиране на D3

Както за ендогенни, така и за екзогенни източници, D3, пренасян в кръвния поток или на DBP, или на липопротеини, преминава през двуетапно последователно хидроксилиране до активни метаболити. Първо, той се превръща от 25-хидроксилаза в монохидрокси-производното, 25 (OH) D3, метаболитът, който се измерва за нивата на витамин D. Това се случва предимно в черния дроб, но може да се случи и в други тъкани. След това 25 (OH) D3 допълнително се хидроксилира от 1-алфа-хидроксилаза до активната, дихидрокси-форма, 1,25 (OH) 2D3. 8 Това се случва предимно в капилярите, заобикалящи проксималните извити тубули на бъбреците, но, което е важно, ензимът, произвеждащ активната форма, се намира и в съдовите клетки и моноцитите сред другите тъкани и клетки (Таблица).

Таблица. Частична литература Резюме на действието на витамин D-хормон

Насоки за оценка и добавка на хормон на витамин D

Различни критерии за дефицит на витамин D са предложени от Ендокринното общество, Обществото за остеопороза и Медицинския институт. Нормалните референтни стойности, показани от отделни клинични лаборатории, не са стандартизирани. Консервативните дефиниции определят дефицита на витамин D като нива от 25 (OH) D3 94. Институтът по медицина избира граничните стойности от 50 ng/ml като нива, съответно с повишен риск от дефицит и излишък. 1 Медицинският институт не препоръчва конкретни дози, но въз основа на показателите за здравето на костите техният анализ показва, че ежедневната употреба на витамин D е 600 IU за лица на възраст от 1 до 70 години и 800 IU за лица на възраст 71 и повече години, някои или всички от които могат да бъдат постигнати чрез обикновено излагане на слънце. 1 Освен това те предлагат безопасна горна граница на прием на витамин D с храната от 4000 IU дневно, ниво, при което рискът от токсичност започва да се увеличава. И все пак, Медицинският институт подчертава, че тази горна граница не трябва да се разбира погрешно като количества, от които хората се нуждаят или трябва да се стремят да консумират. 1

Използването на термините ежедневно и на ден в тези препоръки може да създаде фалшивото впечатление, че един ден без слънчева светлина изисква доза добавка. Въпреки че възрастните могат да използват дадено количество холекалциферол всеки ден, такава ежедневна употреба не изисква непременно ежедневна подмяна. 25 (OH) D3 има полуживот от 2 седмици 95 до 3 месеца, 96 и се съхранява предимно в мастната тъкан 97,98 и в по-малка степен в черния дроб. 99 Предполага се, че този съхранен източник на витамин D е на разположение за освобождаване обратно в плазмата, както е посочено от дългосрочно проучване в Норвегия. 100 Освен това холекалциферолът се рециклира в ентерохепаталната циркулация. 101 По този начин, витамин D хормоните може да не изискват ежедневно, седмично или дори месечно попълване. Лятното излагане на слънце може да осигури достатъчно за зимата. 102 Основни институции са използвали схеми на дозиране толкова рядко, колкото веднъж на 1 до 4 месеца. 103 104 Може да е по-правилно да се позовава на месечно изискване и това изискване може да варира в зависимост от възрастта (70 години) или сезона (т.е. лятото спрямо зимата). 102

Персонализиран подход към витамин D хормони

Витамин D хормони и сърдечно-съдово здраве

Доказателствата за сърдечно-съдова защита от витамин D хормони са почти изцяло изведени от наблюдателни проучвания. Объркващите фактори, които могат да повлияят неблагоприятно на резултатите от тези проучвания, включват затлъстяването, което променя съхранението на витамин D, съдържанието на скелетната мускулатура, физическите упражнения, които съответстват на времето на открито на слънце и заболяването, което съответства на времето на закрито.

Широко разпространената добавка се превърна в насока 110, основана на наблюдателни проучвания без адекватни рандомизирани контролирани проучвания. 2 Въпреки че е широко цитиран като показващ обратна връзка между нивата на 25 (OH) D3 и сърдечно-съдовия риск, внимателен поглед върху данните в Кохортата на потомците на Framingham Heart Study 111 показва U-образна връзка между 25 (OH) D3 нива и сърдечно-съдов риск (Фигура 2). 111 Очевидният минимален риск възниква при серумно ниво от ≈20 ng/mL, далеч под нивото, което се счита за достатъчно. Намерена е и U-образна крива за връзката между 25 (OH) D3 и смъртността от всички причини в популацията NHANES III (Национално проучване за здравни и хранителни изследвания III). 112 Предклиничните проучвания подкрепят тази връзка както с дефицит, така и с излишък от 25 (OH) D3, увеличаващ атеросклеротичната калцификация. 16 И все пак публичните образователни кампании продължават да описват връзката като обратна.

Въпреки че наблюдателните проучвания показват връзки между 25 (OH) D3 нива и сърдечно-съдов риск, малкото налични рандомизирани контролирани проучвания не успяват да потвърдят каквато и да е сърдечно-съдова полза от добавките 113, с изключение на пациенти с хронично бъбречно заболяване, където 1-алфа-хидроксилазата на бъбреците активността и капацитетът за производство на активен 1,25 (OH) 2D3 са значително намалени. Едно проучване не установява намаляване на сърдечно-съдовите рискови фактори при пациенти, рандомизирани за добавки. 114 Друго проучване с> 5000 пациенти не установява намаляване на сърдечно-съдовата смъртност при пациенти, рандомизирани за добавки, въпреки че лечението повишава нивата на 25 (OH) D3 средно с 20 ng/ml. 103 За разлика от това, пациенти с бъбречна недостатъчност и диализа, при които преобладава дефицитът на витамин D-хормон, 115 добавки с витамин D-хормон подобряват съдовата функция 116–118, без да влияят на плазмените нива на калций и фосфат. Като цяло, само наблюдателните проучвания показват намаляване на общата смъртност и сърдечно-съдовата смъртност. 121–123

Натрупване и активиране на LDL-свързани витамин D хормони в артериалната стена

Както моно-, така и дихидрокси-формите на хормоните на витамин D се доставят до клетките или чрез DBP, 124, където навлизането е медиирано от ендоцитните рецептори, кубилин/мегалин, 125 или от липопротеини, 8 където влизането е медиирано от LDL (ниска плътност липопротеин) рецептор. 126 Въпреки това, по време на патогенезата на атеросклерозата, витамин D хормоните, които се консумират с диетата, могат да придружават LDL в субендотелиалното пространство на артериалната стена, където се образуват атеросклеротични лезии. 127 В периферните тъкани, които експресират липопротеинова липаза, метаболизиращият ензим хиломикрон, част от хормоните на витамин D могат да бъдат усвоени от тъканите. Тъй като 1-алфа-хидроксилаза присъства в тъканите и клетките, включително стените на съдовете и клетките, получени от моноцити, активната форма може да се произведе локално в артериалната стена и, немислимо, в атеросклеротична плака, натоварена с моноцити. 128

Цели на витамин D хормони

Клетъчните и молекулярните ефекти на хормоните на витамин D са обширни. В допълнение към хомодимеризацията, VDR хетеродимеризира с ретиноидния X рецептор, за да активира транскрипцията на широк спектър от гени. Като стероидни хормони, те са свързани с естроген, тестостерон, минералокортикоиди и глюкокортикоиди. Дори нашето ограничено търсене на литература (Таблица) разкрива стотици разнообразни геномни и негеномни цели на витамин D хормони, засягащи широк спектър от физиологични функции. Добавяйки допълнителна сложност, хормоните на витамин D имат значителни кръстосани разговори със стероидни и ядрени хормони и техните рецептори. 129 Например, витамин D3 може да повлияе действията на глюкокортикоидите. 130,131 Обратно, стероидните и ксенобиотичните рецептори 132, както и активираният от пероксизома пролифератор рецептор-гама 133 инхибират VDR-медиирана CYP24 (24-хидроксилаза) промоторна активност.

Ефекти на витамин D хормони във васкулатурата

Токсичност и ползи от витамин D-хормон

Прекомерната употреба на витамин D-хормонални добавки крие значителни рискове, които са известни от десетилетия и тези рискове традиционно се свързват с тези на произтичащата хиперкалциемия, която може да възникне при 25 (OH) D3 плазмени концентрации> 150 ng/ml (> 375 nmol/L). По този начин традиционните клинични прояви на токсичност на витамин D-хормон са тези на хиперкалциемия, които включват генерализирана (умора, слабост), неврологична (променен психически статус, раздразнителност, кома), стомашно-чревни (гадене, повръщане, запек) и ендокринологични (полиурия, полидипсия) симптоми. Освен това може да настъпи бъбречно увреждане, както и развитие на камъни в бъбреците. Като такива, проучванията за оценка на безопасността на различни режими на дозиране обикновено използват измервания на серум и калций в урината, за да се наблюдава безопасността на приложените дози. 142,143

Заключителни бележки

Широко използваните насоки за мониторинг и допълване на витамин D хормони приличат на злополучния призив преди години за широко използване на друг стероиден хормон, естрадиол, за жени в постменопауза въз основа на наблюдателни проучвания. Въздействието на объркващи фактори на околната среда не беше признато. Дори след като Инициативата за здраве на жените показа повишен сърдечно-съдов риск при жени в менопауза, рандомизирани на хормонозаместителна терапия, 104 препоръки се променят бавно. Наблюдателните проучвания не са достатъчни, за да се препоръчат широко разпространени хормонални добавки и същото важи и за витамин D хормони. Продължаващото рандомизирано клинично изпитване, VITAL (Проба с витамин D и Омега-3), ще бъде полезно при определяне дали добавките с витамин D-хормон дават някаква полза при първичната профилактика на рака и сърдечно-съдовите заболявания. 145

Преди десетилетия пионерският кардиолог на Джон Хопкинс, д-р Хелън Таусиг, предвиди необходимостта от персонализиран подход към добавките D3: „както е обичайно, популярното вярване беше, че ако„ някои са добри, повече са по-добри. “Резултатът беше предозиране с витамин D и добавянето му към различни храни. Тогава дойде признанието за интоксикация с витамин D ... ние ще разберем, че съществува вродена вариация в способността на човека да метаболизира витамин D и че някои хора могат да бъдат наранени от дози витамин D, които са безопасни за други. " 146 По здравословни причини много американци плащат допълнително за хляб без консерванти (като антиоксиданти) и меса, които не съдържат стероидни хормони. В следващата пътека на магазина те купуват бутилки с антиоксидантни консерванти и стероидни хормони под формата на хапчета, обозначени като хранителни добавки, включително D3 хормони. Учените трябва да използват знанията си по молекулярна, клетъчна и интегративна физиология, за да се застъпват за рационалното използване на добавки с витамин D-хормон за предотвратяване на неблагоприятни последици за здравето на сърдечно-съдовата система чрез свръхузистични насоки, следвани от добронамерени лекари.